吉西他濱的藥效學(xué)與藥動學(xué)及其節(jié)拍化療研究進展*

陳延紳，劉 花，朱玉蓉，龍 欣，程 鍇，尤慧檸，馮 燕，封衛(wèi)毅

（西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院藥學(xué)部，陜西 西安 710061）

吉西他濱（2′，2′二氟脫氧胞苷，dFdC）為胞嘧啶核苷類抗腫瘤藥物，是目前最常用的抗腫瘤化學(xué)治療（簡稱化療）藥物之一，是胰腺癌治療的基礎(chǔ)性藥物，廣泛用于乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌及非小細胞肺癌等多種實體腫瘤的治療［1-12］，也用于治療急性白血病等多種血液系統(tǒng)腫瘤［13-15］。其毒副作用相對較輕，還用于兒童惡性腫瘤的化療方案。化療通常是以細胞毒性藥物為基礎(chǔ)，采用最大耐受劑量（MTD）間歇給藥，通過抑制或殺死腫瘤細胞而達到阻止腫瘤細胞增殖、浸潤和轉(zhuǎn)移的目的，給藥間歇期較長，存活的少量腫瘤細胞極有可能重新恢復(fù)生長，最終導(dǎo)致抗腫瘤療效不佳［16］。傳統(tǒng)化療方法通常伴有極其嚴重的不良反應(yīng)，較大程度地影響患者的生存質(zhì)量。HAPEREN 等［17］于2000年首次提出與MTD 治療方法不同的低劑量節(jié)拍化療方法，即患者通過連續(xù)給予遠低于MTD 的化療藥物，最大限度地縮短給藥間歇期，達到持久抑制腫瘤生長的目的，減輕化療藥物的毒副作用，進一步提高腫瘤患者的生存質(zhì)量。吉西他濱是最早應(yīng)用于節(jié)拍化療的抗腫瘤藥物之一，臨床療效顯著。為此，以“gemcitabine”“pharmacodynamics”“pharmacokinetics”“metronomic chemotherapy”為關(guān)鍵詞，查詢PubMed 及Web of Science 等數(shù)據(jù)庫中收錄的相關(guān)文獻，綜述吉西他濱的藥效動力學(xué)（簡稱藥效學(xué)）作用與藥物代謝動力學(xué)（簡稱藥動學(xué)）過程，以及其在節(jié)拍化療中的研究進展，以期為臨床制定安全、有效的給藥方案提供借鑒。

1 藥效學(xué)作用

吉西他濱在細胞內(nèi)可經(jīng)脫氧胞苷激酶磷酸化，生成活性二磷酸吉西他濱（dFdCDP）和活性三磷酸吉西他濱（dFdCTP），分別抑制核糖核苷酸還原酶和脫氧核糖核酸（DNA） 合成［18］。核糖核苷酸還原酶是核苷酸通路中的關(guān)鍵酶之一，對腫瘤細胞的生長至關(guān)重要。胞苷脫氨酶的快速失活能導(dǎo)致吉西他濱最終代謝為2′，2′ -二氟脫氧尿苷（dFdU）。脫氧胞苷激酶是吉西他濱發(fā)揮抗腫瘤活性的限制因素，多個體外模型研究結(jié)果均表明，脫氧胞苷激酶的活性與腫瘤耐藥的發(fā)生關(guān)系密切［19-20］，如腫瘤細胞中的脫氧胞苷激酶的活性與腫瘤細胞對吉西他濱的敏感性之間呈明顯正相關(guān)。因此，可將脫氧胞苷激酶的表達水平作為預(yù)測腫瘤細胞對吉西他濱藥物敏感性的指標［21］。

活性dFdCDP 通過抑制核糖核苷酸還原酶來誘導(dǎo)三磷酸脫氧核苷的消耗，阻斷DNA 的合成［22］。活性dFdCTP 既能摻入DNA 中抑制3′5′-核酸外切酶活性，阻止DNA 修復(fù)，導(dǎo)致S 期細胞發(fā)生周期特異性停滯和凋亡；也能摻入核糖核酸（RNA）中抑制RNA 合成，從而發(fā)揮抗腫瘤作用［23-24］。具體作用機制見圖1。

圖1 吉西他濱的抗腫瘤作用機制Fig.1 Antitumor mechanism of gemcitabine

在高濃度下，dFdU 會產(chǎn)生細胞毒性［25-26］，且其具有放射致敏作用。因此，在單獨或與放療等治療方法聯(lián)用時，應(yīng)關(guān)注吉西他濱此類作用的影響［27］。

2 藥動學(xué)過程

2.1 代謝過程

吉西他濱具有親水性，不易通過擴散進入細胞，多通過膜核苷轉(zhuǎn)運蛋白進行轉(zhuǎn)運［28］。吉西他濱通過胞嘧啶核苷脫氨酶的催化反應(yīng)最終代謝為dFdU，大部分能在肝臟中被快速代謝，在血液中的代謝較為緩慢。此外，約10%未被代謝的吉西他濱可經(jīng)腎臟濾過排出［29］。

2.2 單用時的藥動學(xué)特征

吉西他濱的體內(nèi)過程個體差異明顯。以標準臨床輸注方案給藥，吉西他濱的血漿濃度通常在15 ～30 min后達到穩(wěn)態(tài)水平。在40 ～3 650 mg/m2劑量下呈線性藥動學(xué)過程，當(dāng)劑量高于3 650 mg/m2時，血漿濃度的線性關(guān)系將消失，更高劑量下則呈現(xiàn)非線性藥動學(xué)過程［29-31］。吉西他濱給藥劑量為800，1 000，1 250，2 350，5 700 mg/m2時，達到穩(wěn)態(tài)時的血漿濃度分別為24，32，50 ～70，68 ～79，320 ～512 μmol/L。

吉西他濱在血漿中的清除速度［半衰期（t1/2）為5 ～20 min］很快，在給藥后最初的24 h 內(nèi)，超過75%的吉西他濱被代謝為dFdU，并從尿液中排出。吉西他濱的清除率與線性范圍內(nèi)的劑量（最高3 650 mg/m2）無關(guān)，與肌酐清除率成正比，且男性的清除率通常較高，是女性的1.5 倍［19］。吉西他濱代謝產(chǎn)物dFdU 的t1/2為2 ～24 h，給藥1 周后體內(nèi)的藥物濃度仍大于1 μmol/L［32］。由于不能與血漿蛋白質(zhì)結(jié)合，血漿中的dFdU 濃度可高達460 μmol/L［19］。

2.3 聯(lián)用時的藥動學(xué)特征

吉西他濱常與其他細胞毒性藥物或靶向藥物聯(lián)用，有研究觀察了聯(lián)合用藥對吉西他濱藥動學(xué)特征的影響。在吉西他濱與順鉑或紫杉醇的聯(lián)用中，未發(fā)現(xiàn)順鉑與紫杉醇對吉西他濱和其代謝產(chǎn)物dFdU 的藥動學(xué)過程有任何影響［33-34］；未觀察到血管內(nèi)皮生長因子受體（VEGFR）抑制劑SU5416 對吉西他濱的藥動學(xué)產(chǎn)生影響［35］；硼替佐米對細胞內(nèi)吉西他濱具有活化的選擇性作用［36］。吉西他濱也有可能對其他藥物產(chǎn)生影響，如可增強順鉑加合物的形成等［33］。

2.4 代謝產(chǎn)物活性dFdCTP 的藥動學(xué)特征

dFdCTP 通過抑制腫瘤細胞DNA 的合成而發(fā)揮抗腫瘤作用。應(yīng)用吉西他濱治療時，腫瘤細胞內(nèi)的dFdCTP會不斷增加，并可達到飽和狀態(tài)。當(dāng)吉西他濱的血漿濃度為20 μmol/L 時，細胞內(nèi)dFdCTP 的形成速度最快［37-38］，并以10 mg/（m2·min）的速率進行輸注能實現(xiàn)腫瘤細胞內(nèi)dFdCTP 的最佳蓄積［30，38］。因此，許多臨床試驗擬通過延長吉西他濱的輸注時間及增加藥物劑量來獲得最佳療效［39-40］。可見，吉西他濱的抗腫瘤療效有時間依賴性。吉西他濱在體內(nèi)的駐留時間較長，可獲得最佳的抗腫瘤療效，且毒副作用較少，因此口服給藥可能更有益［41］。口服吉西他濱制劑的生物利用度低，首次通過清除率高，胃腸道毒性（包括惡心嘔吐和腹瀉）較強，臨床仍多采用注射給藥方式。

3 節(jié)拍化療中的研究進展

3.1 作用機制

在諸多惡性腫瘤的治療中，吉西他濱的節(jié)拍化療給藥方案能顯著降低腫瘤組織中各種促血管生成分子蛋白的表達水平，且能誘導(dǎo)腫瘤相關(guān)成纖維細胞的凋亡［42］。因此，與最大耐受劑量給藥方案相比，吉西他濱節(jié)拍化療對惡性腫瘤的治療具有良好的耐受性與療效。

目前，人們對吉西他濱節(jié)拍化療作用機制的認識尚不全面。吉西他濱節(jié)拍化療是通過抑制腫瘤血管新生而發(fā)揮抗腫瘤作用［42］，這可能是因其能引起體內(nèi)抗腫瘤T細胞免疫［43］。

抗腫瘤血管新生作用:血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）在腫瘤發(fā)生、生長和轉(zhuǎn)移過程中發(fā)揮重要作用，是促進血管新生最關(guān)鍵的生長因子。在裸鼠胰腺癌模型上，吉西他濱節(jié)拍化療（每周2 次）能影響腫瘤血管新生，且能下調(diào)促血管生成因子的表達，顯著抑制腫瘤細胞的生長速度［42］。

免疫調(diào)節(jié)作用:吉西他濱的活性代謝產(chǎn)物殺傷免疫細胞的過程可影響體內(nèi)免疫應(yīng)答的各個階段，因而吉西他濱也被視為一種免疫抑制劑。吉西他濱對免疫系統(tǒng)的作用過程較復(fù)雜，而有關(guān)節(jié)拍化療對免疫系統(tǒng)作用的研究鮮有報道。近年來，人們逐漸意識到免疫系統(tǒng)在節(jié)拍化療中的重要作用。在小鼠腫瘤模型中，采用吉西他濱每隔4 d 給予50 mg/kg 的給藥方案，與對照組比較，腫瘤的生長速度明顯減慢，且體內(nèi)T 細胞的功能沒有受到損害。表明吉西他濱的節(jié)拍化療能緩解T 細胞介導(dǎo)的免疫抑制，并在體內(nèi)引起抗腫瘤T 細胞免疫，從而發(fā)揮抗腫瘤作用［43］。

減少骨髓源性抑制細胞的數(shù)量:隨著人們對腫瘤微環(huán)境研究的不斷深入，骨髓源性抑制細胞（MDSCs）在腫瘤發(fā)展過程中的作用越來越受到關(guān)注。MDSCs 是由未成熟的髓系細胞組成的異質(zhì)性細胞群體，MDSCs 的標志物為Gr1＋CD11b，在調(diào)控腫瘤患者的免疫功能中扮演著關(guān)鍵角色。一項基礎(chǔ)研究顯示，經(jīng)吉西他濱節(jié)拍化療方案給藥后，通過流式細胞術(shù)檢測荷瘤小鼠外周血中MDSCs 的標志物Gr1＋CD11b，結(jié)果與對照組比較，外周血中的Gr1＋CD11b 明顯降低。可見，吉西他濱節(jié)拍化療可通過減少MDSCs 的數(shù)量，促進抗腫瘤相關(guān)的免疫應(yīng)答，從而抑制腫瘤細胞的生長［43］。

3.2 臨床應(yīng)用

節(jié)拍化療:腎癌是一種與血管生成密切相關(guān)的腫瘤。GNONI 等［44］評估了西班牙醫(yī)療中心40 例患者采用吉西他濱節(jié)拍化療方案（500 mg/m2，每天2 次，持續(xù)14 d）治療腎癌的臨床效果，結(jié)果總有效率有所提升，其整體生存率和無進展生存期也有明顯改善，患者耐受性良好，毒副反應(yīng)低。膀胱癌的發(fā)生與多種危險因素有關(guān)，包括吸煙、職業(yè)暴露和糖尿病等。吉西他濱節(jié)拍化療能使難治性或復(fù)發(fā)性膀胱癌患者得到可觀的總體反應(yīng)率，治療胰腺癌療效顯著，能抑制腫瘤血管新生，且患者耐受性良好，毒性反應(yīng)低［45］。

節(jié)拍化療聯(lián)合給藥:貝伐單抗是吉西他濱節(jié)拍化療聯(lián)合給藥中最常見的一種抗血管新生藥物。一項評估吉西他濱節(jié)拍給藥聯(lián)合貝伐單抗治療非小細胞肺癌的療效研究顯示，接受治療的患者整體生存率和無進展生存期均顯著改善，且未發(fā)生嚴重的骨髓抑制、胃腸道、神經(jīng)系統(tǒng)等毒副作用［46］。此外，BERRUTI 等［47］分別對吉西他濱與5 -氟尿嘧啶、卡培他濱節(jié)拍化療聯(lián)用治療腎癌的療效進行了研究，結(jié)果表明，接受治療的患者耐受性良好，毒副反應(yīng)低，且無進展生存期也得到一定改善。

3.3 藥動學(xué)-藥效學(xué)（PK-PD）模型應(yīng)用

由于缺乏必要的研究和理論指導(dǎo)，臨床開展節(jié)拍化療不得不依賴經(jīng)驗用藥，為了建立精準的治療方案，PK-PD 結(jié)合的數(shù)學(xué)模型應(yīng)運而生［48-49］。20 世紀80年代，UNADKAT 等［50］將藥動學(xué)和藥效學(xué)結(jié)合起來，成功解釋了筒箭毒堿藥效滯后于血藥濃度的現(xiàn)象，是PKPD 模型理論發(fā)展的里程碑。CICCOLINI 等［51］建立了吉西他濱節(jié)拍化療的PK-PD 數(shù)學(xué)模型，在諸多治療方案中通過計算機模擬選擇最佳治療方案，并在荷瘤小鼠體內(nèi)實驗中進行了驗證，確定了吉西他濱節(jié)拍化療的最佳給藥劑量為0.5 ～1.0 mg/kg。

4 展望

吉西他濱是眾多臨床抗腫瘤治療方案中的基礎(chǔ)藥物，為了提高其抗腫瘤活性，降低毒性，研究者擬探究其在體內(nèi)外水平上各反應(yīng)分子的活化步驟，以及藥效學(xué)、藥動學(xué)和胞苷脫氨酶活性［52-54］，而這些研究不僅可能成為接受吉西他濱化療患者預(yù)后的有效指標，也可能開發(fā)出新型化學(xué)衍生物、前藥或納米藥物［53，55］。

另外，雖然有關(guān)吉西他濱節(jié)拍化療的研究仍有一定局限性，但在臨床應(yīng)用中也充分體現(xiàn)了其強大的潛力。通過探索其節(jié)拍化療的作用機制，能更好地指導(dǎo)臨床用藥，可為臨床制訂安全、有效的化療方案提供借鑒。