辛白鼻淵顆粒噴霧制粒工藝優(yōu)選*

劉光先，陳文飛，林兆福，王德珍

（攀枝花學(xué)院附屬醫(yī)院，四川 攀枝花 617000）

中藥劑型改革應(yīng)在繼承原有制劑特點的基礎(chǔ)上加以提高，藥物因劑型及給藥方式的不同，會呈現(xiàn)出不同的藥理作用和療效，合理的劑型選擇可增加藥物療效，減少毒副作用［1］。1995年版《中國藥典》收載中藥外用制劑29 種，2015年版《中國藥典》增至51 種，包括貼膏劑、酊劑、膏藥、凝膠劑、軟膏劑、露劑、搽劑、散劑、洗劑、涂膜劑、栓劑、鼻用制劑、眼用制劑、氣霧劑、噴霧劑等。目前，申報改劑型的中藥外用制劑基本包括了上述劑型的互改，如洗液改軟膏、貼膏改軟膏、搽劑改噴霧劑等［2］。口服液體制劑的劑型改革也較普遍，較常見的有將口服液體制劑改為散劑、膏劑、丸劑、片劑、膠囊劑、顆粒劑等［3］。我院目前擁有24 種有正式批文的中藥制劑，但這些制劑大部分為口服液體制劑，劑型較單一，且攜帶、儲存和使用均不方便［4］。辛白鼻淵合劑由我院中醫(yī)專家根據(jù)經(jīng)典名方加減而得，是由黃芩、梔子、辛夷、薄荷、川芎等16 味中藥飲片制成的復(fù)方口服液體制劑，具有清熱解毒、疏風(fēng)通竅、排膿止痛功效，廣泛用于鼻竇炎的防治。方中，黃芩為君藥，主要有效成分黃芩苷能瀉實火、除濕熱［5］。辛白鼻淵合劑作為液體制劑，存在攜帶不方便、存放時間短、口感不佳等缺點［6］。中藥顆粒劑吸收較快，作用迅速［7］，服用劑量小，服用、攜帶、貯藏、運輸都較方便，適用于工業(yè)化生產(chǎn)，且產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定［8］。本研究中擬將辛白鼻淵合劑改造成顆粒劑，并對其制備工藝進(jìn)行系統(tǒng)性研究。現(xiàn)報道如下。

1 儀器與試藥

1.1 儀器

LBL-1 型流化床制粒包衣機（重慶科旭制藥機械設(shè)備制造有限公司）；YWS150 型藥品穩(wěn)定性試驗箱（上海精宏實驗設(shè)備有限公司）；FB224 型電子分析天平（上海舜宇恒平科學(xué)儀器有限公司，精度為0.1 mg）。

1.2 試藥

黃芩苷對照品（批號為110715-201318），梔子苷對照品（批號為110749-201718），均購于中國食品藥品檢定研究院；95%乙醇（化學(xué)純，成都蜀都實業(yè)有限責(zé)任公司，批號為20180602）；冰乙酸（分析純，成都市科隆化學(xué)品有限公司，批號為2018020101）；三氯化鐵（批號為2014120601），三氯甲烷（批號為2014071101），甲醇（批號為20110727），均為分析純，購于成都市科龍化工試劑廠；硫酸（分析純，成都市聯(lián)合化工試劑研究所，批號為20131115）；黃芩（批號為190501），梔子（批號為190901），辛夷（批號為190401），薄荷（批號為190801），川芎（批號為190501）等16 味中藥飲片均購于四川省科力立中藥材有限公司。

2 方法與結(jié)果

2.1 藥液提取

在預(yù)試驗基礎(chǔ)上，按原合劑提取工藝制備藥液，即16 味飲片按處方投料加水煎煮2 次，第1 次1.5 h，第2次l.0 h，合并煎液，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.07 ～1.10（80 ℃）的清膏，加入乙醇使含醇量達(dá)65%，靜置10 h，取上清液，回收乙醇至無醇，調(diào)整藥液至1 000 mL，灌封于100 mL 玻璃瓶中，滅菌，即得。

2.2 噴霧制粒工藝優(yōu)化

2.2.1 正交試驗設(shè)計

擬采用流化床噴霧干燥技術(shù)進(jìn)行制粒［9］。影響流化噴霧制粒的因素很多，確定藥液提取工藝和輔料后，選用進(jìn)風(fēng)溫度（因素A）、噴液轉(zhuǎn)速（因素B）及風(fēng)機頻率（因素C）進(jìn)行考察［2］。試驗因素與水平見表1。

表1 噴霧干燥工藝L9（34）因素水平表Tab.1 The L9（34）factor levels of spray drying process

2.2.2 試驗結(jié)果

按處方投料和提取工藝要求制得辛白鼻淵合劑（規(guī)格為每瓶100 mL）9 份，每份1 800 mL，作為噴霧黏合劑，輔料取糖粉，每份500 g，過80 目篩，作為底物，加入流化床噴霧制粒機進(jìn)行噴霧制粒。選擇上述3 種影響因素，采用L9（34）正交試驗進(jìn)行噴霧制粒試驗，以噴霧干燥后藥粉的產(chǎn)量（出粉量）為考察指標(biāo)進(jìn)行方差分析，以確定噴霧制粒的最佳工藝條件。

正交試驗結(jié)果見表2，方差分析結(jié)果見表3。由表3可知，各因素對試驗結(jié)果的影響大小順序為B ＞A ＞C，風(fēng)機頻率對試驗影響最小。從生產(chǎn)角度考慮，風(fēng)機頻率過小會導(dǎo)致風(fēng)量提高不及時，使藥液噴灑不均勻［10］，故選擇風(fēng)機頻率為45 Hz；進(jìn)風(fēng)溫度對試驗有一定影響，但不顯著，考慮噴霧干燥特點為高溫瞬間干燥，溫度越高干燥效果越好［11］，故進(jìn)風(fēng)溫度選擇90 ℃；噴液轉(zhuǎn)速對試驗影響顯著，噴液轉(zhuǎn)速過快會造成塌床，最佳水平為6 r/min。確定最佳工藝為A3B1C3。

表2 L9（34）噴霧制粒工藝正交試驗結(jié)果Tab.2 Results of L9（34）orthogonal test for spray granulation process

表3 噴霧制粒工藝方差分析結(jié)果Tab.3 Results of Variance analysis for spray granulation process

2.2.3 驗證試驗

按處方比例和提取工藝制得辛白鼻淵合劑3 批，每份1 800 mL，糖粉每份500 g，分批加入流化床制粒機，按最佳工藝條件噴霧制粒，取3 批樣品適量，精密稱定，并計算RSD。結(jié)果3 批合劑出粉量分別為576.36，579.36，578.76 g，平 均 為578.16 g，RSD 為1.34%（n ＝3）。可見，3 批驗證試驗數(shù)據(jù)與優(yōu)選的最佳干燥制粒工藝相近，且組間無明顯差異，穩(wěn)定性較高，重復(fù)性良好。故最后確定噴霧制粒工藝為進(jìn)風(fēng)溫度90 ℃，噴液轉(zhuǎn)速6 r/min，風(fēng)機頻率45 Hz。

2.3 成品質(zhì)量考察

2.3.1 定性鑒別

黃芩苷:取樣品1 g，加60%乙醇10 mL，60 ℃水浴，溶解，過濾，濾液濃縮至2 mL，取濾液，作為供試品溶液Ⅱ。取合劑2 mL，加95%乙醇5 mL，搖勻，作為供試品溶液Ⅰ。另取黃芩苷對照品，加75%乙醇制成每1 mL 含0.2 mg 的溶液，作為對照品溶液。按2015年版《中國藥典（四部）》通則0502 項下方法試驗，吸取上述3 種溶液各2 μL，分別點于同一聚酰胺薄膜上，以醋酸為展開劑，展開，取出，晾干。供試品溶液色譜中，在與對照品溶液色譜相應(yīng)位置上顯相同顏色的斑點。色譜圖見圖1 A。

梔子苷:取樣品1.7 g，95%乙醇15 mL，60 ℃水浴，溶解，過濾，濾液濃縮至2 mL，作為供試品溶液Ⅱ。取合劑10 mL，蒸干，殘渣加95%乙醇5 mL，溶解，濾過，取濾液，得供試品溶液Ⅰ。另取梔子苷對照品，加乙醇制成每1 mL 含0.5 mg 的溶液，作為對照品溶液。按2015年版《中國藥典（四部）》通則0502 項下方法試驗，吸取上述3 種溶液各10 μL，分別點于同一硅膠G 薄層板上，以三氯甲烷-甲醇（3 ∶1，V/ V）為展開劑，展開，取出，晾干，噴以10%硫酸乙醇溶液，105 ℃加熱至斑點顯色清晰。供試品溶液色譜中，在與對照品溶液色譜相應(yīng)位置上顯相同顏色的斑點。色譜圖見圖1 B。

1. 供試品溶液Ⅰ 2. 對照品溶液 3. 供試品溶液ⅡA. 黃芩苷 B. 梔子苷圖1 薄層色譜圖1.test solution Ⅰ 2. reference solution 3.test solution ⅡA.Baicalin B. GeniposideFig.1 TLC chromatograms

2.3.2 流動性檢查

取流化床噴霧制粒3 批驗證試驗制得的成品顆粒，采用固定漏斗法測定休止角（θ），重復(fù)測定3 次，結(jié)果分別為26.5°，27.9°，27.3°，平均27.2°。3 次測量數(shù)據(jù)均符合θ ＜30°，說明成品的摩擦力小，流動性良好。

2.3.3 顆粒粒度檢查

按2015年版《中國藥典（四部）》通則0982 第二法雙篩分法粒度和粒度分布測定法考察成品顆粒粒度。取樣品300 g，精密稱定，置1 號篩和5 號篩中，保持水平狀態(tài)過篩，左右往返，邊篩動邊拍打3 min；取不能通過1 號篩和能通過5 號篩的顆粒，稱定質(zhì)量為35 g，占11.67%。結(jié)果樣品粒度分布小于15%，表明辛白鼻淵顆粒粒度符合要求。

2.3.4 水分檢查

取樣品，按2015年版《中國藥典（四部）》通則0832項下水分測定法測定，水分應(yīng)不超過8.0%。結(jié)果樣品水分檢查符合要求。

2.3.5 干燥失重檢查

取樣品，按2015年版《中國藥典（四部）》通則0831干燥失重測定法測定，于80 ℃減壓干燥至恒重，減失質(zhì)量應(yīng)不超過2.0%。結(jié)果樣品干燥失重檢查符合要求。

2.3.6 溶化性檢查

取樣品10 g，精密稱定，加55 ℃水200 mL，攪拌5 min，立即觀察。結(jié)果顆粒全部溶化，成品溶化性檢查符合2015年版《中國藥典（四部）》通則0104 要求。

3 討論

辛白鼻淵合劑的噴霧速率是影響成型顆粒大小、均勻度的關(guān)鍵因素，噴霧速率越快，單位時間、單位質(zhì)量的底料所需吸收的浸膏量越大，顆粒越易結(jié)塊、黏壁［12］。噴霧干燥制粒生產(chǎn)過程中設(shè)定適合的噴霧速率尤為重要，也是對操作人員技術(shù)和操作經(jīng)驗的考驗［13］。通過正交試驗優(yōu)選，采用噴霧干燥制粒技術(shù)，以出粉量為考察指標(biāo)，優(yōu)選了辛白鼻淵顆粒的最佳噴霧制粒工藝參數(shù)，并對樣品顆粒的主要成分、流動性、粒度、水分、干燥失重和溶化性進(jìn)行了系統(tǒng)考察，結(jié)果表明，該制備工藝穩(wěn)定可行，產(chǎn)品收率高，適宜于辛白鼻淵顆粒的工業(yè)化生產(chǎn)。

將藥物制成適宜、有效、科學(xué)的劑型，使其達(dá)到更好的療效，是中藥劑型改革的核心［14］，最終達(dá)到“三效（高效、速效、長效），三小（體積小、毒副作用小、服用劑量小），五方便（生產(chǎn)、運輸、使用、貯藏、攜帶方便）”的目的［15］。本研究中制備的樣品顆粒基本符合以上要求。故中藥劑型改革不僅需要創(chuàng)新，也要考慮簡單、方便、低廉、經(jīng)驗等［16］。

作為一個臨床療效確切的中藥處方，確定劑型后，制訂合理的制備工藝和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是保證療效最大化的重要環(huán)節(jié)。經(jīng)過正交試驗，篩選出辛白鼻淵顆粒適宜的噴霧制粒工藝，并對比原合劑進(jìn)行鑒別檢查，制定了一套科學(xué)、合理的制備工藝和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，最大限度地保證了其與原合劑有效成分的一致性。下一步擬將研究辛白鼻淵顆粒與原合劑的臨床療效，評估不同劑型的療效差異，從而不斷優(yōu)化辛白鼻淵顆粒的生產(chǎn)工藝。