滋腎育胎丸合滋癸益經湯治療早發性卵巢功能不全的臨床研究

簡煥玲，趙穎

（1.廣州中醫藥大學第三附屬醫院婦科，廣東廣州 510145；2.廣州中醫藥大學第一附屬醫院婦科，廣東廣州 510405）

早發性卵巢功能不全（premature ovarian insufficiency，POI），既往又稱原發性卵巢功能不全、卵巢早衰（POF）等，是指小于40歲的女性出現4個月或以上的月經稀發，甚或閉經，同時伴有促卵泡刺激素（FSH）大于25 U/L，和（或）雌二醇（E2）小于73.2 pmol/L的一組臨床綜合征。本病在一般人群中發病率為1%～3%[1]，而在原發性閉經患者中為10%～28%，在繼發性閉經患者中為4%～18%[2]。近年來，POI的發病率逐年上升并呈年輕化趨勢，嚴重影響患者的生活質量，給患者自身及其家庭成員造成巨大的身心負擔。現代醫學主要采用心理輔導、生活方式干預、激素替代療法、非激素療法結合促排卵和輔助生殖技術等進行治療，雖有一定療效，但存在副作用大、復發率高、妊娠率低、流產率高、遠期并發癥多等弊端，而卵巢冷凍移植、干細胞移植、基因編輯等新生技術仍處于初步研究階段，尚未成熟，其有效性及安全性仍需進一步深入探究。

本病在中醫學中可統歸于“年未老經水斷”“經水不當絕而絕”“血枯”“閉經”等范疇。治療上主要以補腎（側重補腎陰）為主，佐以疏肝解郁、健脾益氣、活血化瘀、祛痰化濕等。嶺南羅氏婦科第三代傳承人張玉珍教授、趙穎教授及其團隊多年來在中醫藥防治POI、POF方面開展了深入研究。我們認為，POI是人體臟腑、氣血精、天癸、沖任、胞宮先后受病，互為因果，導致整個生殖軸的功能早衰，而并非單一臟腑的虛衰，其病機本質是腎脾虧虛、肝郁血瘀[1]。治療上主張“在補腎基礎上大補氣血精”，而非獨補腎陰，以圖振衰起廢，喜用自擬專方“滋癸益經湯”。全方補腎健脾、疏肝活血，能夠起到滋養天癸、化生經水、振衰起廢的作用。該方著重于補腎健脾、疏肝活血，對調補氣血之力稍顯不足，故常加用滋腎育胎丸。滋腎育胎丸由嶺南羅氏婦科第二代傳承人羅元愷教授以四君子湯合壽胎丸為基礎創制而成，是補腎健脾、益氣養血的代表方。兩藥合用，具有腎肝脾三經同調、大補氣血精的作用。已有近百年歷史的維生素E，是我們最為熟悉的抗氧化藥物之一，應用廣泛，能促進女性生殖功能，提高雌激素水平，促進子宮內膜生長，且能調節相關酶的活性，促使子宮發育，臨床上常用于先兆流產、復發性流產、不孕癥等婦科疾患[3]。因此，本研究在滋癸益經湯的基礎上，以口服滋腎育胎丸為觀察組，以口服維生素E為對照組，對比二者在治療POI中的療效，現將研究結果報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象及分組在2016年6月至2017年12月就診于廣州中醫藥大學第一附屬醫院婦科門診的女性中，選取符合納入標準的90例POI患者作為研究對象。患者進入為期6個月的臨床觀察，按期如實填寫《中醫癥候評分表》、《改良Kupperman評分表》、《輔助檢查記錄表》等。按就診先后順序，采用隨機數字表將患者隨機分為觀察組46例和對照組44例。

1.2 病例選擇標準

1.2.1 診斷標準 參照《早發性卵巢功能不全的臨床診療中國專家共識》[4]的相關診斷標準。

1.2.2 納入標準 ①符合POI的現代醫學診斷標準，且既往曾有過月經規律；②合并不孕癥者，入組前尿妊娠試驗呈陰性；③自愿參加本研究，知悉相關權利與風險，并簽署知情同意書的患者。

1.2.3 排除標準 ①先天性生殖器官發育異常，或惡性腫瘤術后、放化療后等所致的原發性或繼發性閉經患者；②染色體異常患者；③合并有內科重大疾患或精神疾病患者；④對多種藥物過敏或已知對本研究所使用藥物過敏的患者；⑤3個月內曾參加過其他臨床研究的患者。

1.2.4 脫落和剔除標準 ①試驗階段出現某些嚴重合并癥、并發癥、不良反應、毒副反應，或特殊生理變化，無法繼續配合治療的患者；②主動要求放棄本試驗的患者；③依從性較差，未按要求接受治療，或自行加用其他有治療作用的藥物，從而影響療效判定的患者。

1.3 治療方法

1.3.1 藥物組成及用法 ①滋癸益經湯：鹽菟絲子20 g、熟地黃15 g、當歸10 g、枸杞子15 g、酒女貞子15 g、丹參15 g、熟黨參30 g、玉竹20 g、白芍15 g、柴胡10 g、淫羊藿15 g、巴戟天15 g。用法：每日1劑，早晚各煎煮1次，每次煎取250 mL，于飯后0.5 h溫服。②滋腎育胎丸（廣州白云山中一藥業有限公司生產，批準文號：國藥準字Z44020008）用法：口服，每次5 g，每日3次，蜂蜜水或淡鹽水送服。③維生素E軟膠囊（上海東海制藥股份有限公司東海制藥廠生產，批準文號：國藥準字H31020898）用法：口服，每次100 mg，每日3次。

1.3.2 治療方案 觀察組給予滋癸益經湯合滋腎育胎丸治療，對照組給予滋癸益經湯合維生素E軟膠囊治療。3個月為1個療程，連續治療2個療程，共6個月，經期停服。

1.4 觀察指標①觀察2組患者治療前后月經周期、經期、經量、經色、經質、血塊、痛經、經前乳脹、腰膝酸軟等月經情況評分的變化；②觀察2組患者中醫癥候評分、改良Kupperman評分的變化情況。③于月經第2～4天內檢測血清FSH、E2、黃體生成素（LH）及抗繆勒氏管激素（AMH）數值，觀察2組患者治療前后各項血清性激素水平的變化情況。④于月經第2～4天內檢測雙卵巢竇卵泡數（AFC），月經第10～12天內檢測子宮大小、子宮內膜厚度、雙側卵巢體積大小，觀察2組患者治療前后各項子宮附件彩超指標的變化情況。⑤若治療3、6個月后月經尚未來潮者，則先行B超檢查，若提示子宮內膜厚度＜5 mm，卵泡直徑＜10 mm，此時可認為性激素水平仍處于基礎狀態，可檢測血清性激素水平，并于相應療程結束后行B超檢查。

1.7 綜合療效判定標準參照《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[5]中的相關療效標準。①臨床痊愈：月經周期基本得到正常恢復，臨床癥狀、體征基本消失，內分泌恢復正常水平，或不孕患者妊娠，療效指數減少≥95%。②顯效：半年內月經來潮2次以上，臨床癥狀、體征明顯好轉，內分泌尚未恢復正常，70%≤療效指數減少＜95%。③有效：半年內月經來潮1次或以上，臨床癥狀、體征較前有好轉，30%≤療效指數減少＜70%。④無效：半年內未曾有過月經的來潮，臨床癥狀、體征較前無明顯好轉，甚至加重，療效指數減少＜30%。療效指數=（治療前評分-治療后評分）/治療前評分×100%；總有效率=（臨床痊愈例數+顯效例數+有效例數）/總病例數×100%。

1.8 統計方法應用SPSS 22.0統計軟件進行數據的統計分析。計量資料用均數±標準差（±s）表示，符合正態分布者采用t檢驗，不符合正態分布者采用秩和檢驗；計數資料用率或構成比表示，組間比較采用χ2檢驗。以P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組患者脫落情況及基線資料比較治療過程中，觀察組有1例患者脫落（因個人原因而放棄治療）；對照組有5例患者脫落[其中1例因路途遙遠而未能如期返院，1例因自行加服脫氫表雄酮（DHEA），1例因自行服用激素類藥物，2例因治療3個月后激素水平好轉至外院生殖中心擬行體外受精-胚胎移植術（IVF-ET）]，故最后納入統計的POI患者共84例，其中觀察組45例，對照組39例。2組患者的年齡、病程及病情嚴重程度等基線資料比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

2.2 2組患者治療前后月經情況評分比較表1結果顯示：治療前，2組患者的月經周期、經期、經量、經色、經質、血塊、痛經、經前乳脹、腰膝酸軟等月經情況評分比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療3個月后，觀察組在經量、經色、痛經、經前乳脹、腰膝酸軟上的評分較治療前下降，對照組在經色、經質上的評分較治療前下降，差異均有統計學意義（P＜0.05）。治療6個月后，觀察組除了周期及經期外，其余月經情況評分均較治療前明顯改善，差異均有統計學意義（P＜0.05），對照組在經色、經質、痛經、經前乳脹、腰膝酸軟上的評分也較治療前明顯改善，差異均有統計學意義（P＜0.05）。組間比較：治療3、6個月后，2組患者對各項月經情況評分的改善作用均無顯著性差異（P＞0.05）。

表1 2組早發性卵巢功能不全（POI）患者治療前后月經情況評分比較Table 1 Comparison of the scores of menstruation status of the premature ovarian insufficiency patients in the two groups before and after treatment （±s，分）

表1 2組早發性卵巢功能不全（POI）患者治療前后月經情況評分比較Table 1 Comparison of the scores of menstruation status of the premature ovarian insufficiency patients in the two groups before and after treatment （±s，分）

①P＜0.05，與治療前比較

組別觀察組對照組例數（例）45 45 45 39 39 39時間治療前治療3個月后治療6個月后治療前治療3個月后治療6個月后周期4.33±3.48 3.93±3.19 4.07±3.08 5.31±2.62 4.77±3.21 4.77±3.21經期1.20±2.43 1.00±1.92 0.93±1.90 1.69±2.82 1.31±2.36 1.30±2.15經量3.00±3.07 2.20±2.43①1.93±2.41①3.00±3.08 3.31±3.14 2.62±2.40經色0.91±0.79 0.69±0.63①0.49±0.63①1.00±0.78 0.79±0.73①0.62±0.71①經質0.53±0.76 0.38±0.61 0.29±0.59①0.77±0.81 0.46±0.68①0.36±0.67①血塊0.96±0.64 0.89±0.57 0.67±0.56①0.82±0.68 0.79±0.57 0.69±0.52痛經0.71±0.79 0.47±0.63①0.24±0.53①0.64±0.78 0.51±0.60 0.31±0.52①經前乳脹0.96±0.77 0.67±0.67①0.47±0.66①0.82±0.72 0.64±0.71 0.44±0.64①腰膝酸軟0.91±0.70 0.71±0.59①0.60±0.72①0.95±0.79 0.90±0.64 0.72±0.69①

2.3 2組患者治療前后中醫癥候評分比較

2.3.1 2組患者治療前后各項中醫癥候評分比較 表2結果顯示：治療前，2組患者潮熱汗出、五心煩熱、頭暈耳鳴、失眠多夢、陰道干澀、性欲減退、神疲乏力、形寒怕冷、胸悶脅痛、急躁易怒、精神抑郁和口干口苦等各項癥候評分比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。觀察組在治療3、6個月時各項癥候評分均較治療前明顯改善，差異均有統計學意義（P＜0.05）；對照組在治療3個月后，其頭暈耳鳴、陰道干澀、形寒怕冷、急躁易怒、精神抑郁、口干口苦等癥候評分均較治療前改善，差異均有統計學意義（P＜0.05），在治療6個月后，其頭暈耳鳴、失眠多夢、陰道干澀、性欲減退、神疲乏力、形寒怕冷、胸悶脅痛、急躁易怒、精神抑郁、口干口苦等癥候評分均較治療前改善，差異均有統計學意義（P＜0.05）。組間比較：治療3、6個月后，2組患者對各項癥候評分的改善作用均無顯著性差異（P＞0.05）。

表2 2組早發性卵巢功能不全（POI）患者治療前后各項中醫癥候評分比較Table 2 Comparison of the scores of each TCM syndrome manifestations of the premature ovarian insufficiency patients in the two groups before and after treatment （±s，分）

表2 2組早發性卵巢功能不全（POI）患者治療前后各項中醫癥候評分比較Table 2 Comparison of the scores of each TCM syndrome manifestations of the premature ovarian insufficiency patients in the two groups before and after treatment （±s，分）

①P＜0.05，與治療前比較

組別觀察組對照組組別觀察組對照組例數（例）45 45 45 39 39 39例數（例）45 45 45 39 39 39時間治療前治療3個月后治療6個月后治療前治療3個月后治療6個月后時間治療前治療3個月后治療6個月后治療前治療3個月后治療6個月后潮熱汗出0.82±0.96 0.67±0.83①0.51±0.63①0.85±0.96 0.74±0.88 0.67±0.77神疲乏力1.31±0.90 1.00±0.67①0.80±0.69①1.13±0.92 1.00±0.89 0.74±0.75①五心煩熱0.98±0.84 0.73±0.65①0.42±0.50①1.23±0.96 1.10±0.94 0.72±0.83形寒怕冷1.00±0.85 0.51±0.59①0.36±0.48①1.08±0.90 0.79±0.73①0.56±0.64①頭暈耳鳴0.53±0.66 0.33±0.48①0.18±0.39①0.59±0.72 0.44±0.64①0.21±0.47①胸悶脅痛0.58±0.78 0.27±0.50①0.09±0.29①0.41±0.55 0.26±0.50 0.18±0.45①失眠多夢1.09±0.95 0.71±0.79①0.56±0.72①1.26±0.81 1.05±0.86 0.77±0.71①急躁易怒1.22±0.93 0.82±0.75①0.44±0.50①1.18±0.85 0.92±0.74①0.56±0.64①陰道干澀1.13±1.12 0.73±0.78①0.51±0.66①1.23±0.99 0.92±0.74①0.77±0.67①精神抑郁1.02±0.97 0.67±0.77①0.42±0.54①0.95±0.89 0.62±0.54①0.33±0.58①性欲減退1.11±1.07 0.78±0.74①0.60±0.72①1.10±0.94 0.87±0.80 0.77±0.67①口干口苦0.53±0.69 0.24±0.43①0.09±0.29①0.77±0.81 0.46±0.64①0.18±0.51①

2.3.2 2組患者治療前后中醫癥候總積分比較 表3結果顯示：治療前，2組患者的中醫癥候總積分比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。治療3、6個月后，2組患者的中醫癥候總積分均較治療前明顯下降，差異均有統計學意義（P＜0.01）。組間比較：觀察組在治療3、6個月后對中醫癥候總積分的下降作用均明顯優于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05），說明滋癸益經湯合用滋腎育胎丸在改善POI患者的中醫癥候總積分方面優于合用維生素E。

表3 2組早發性卵巢功能不全（POI）患者治療前后中醫癥候總積分比較Table 3 Comparison of the overallscores of TCM syndrome of the premature ovarian insufficiency patients in the two groups before and after treatment （±s，分）

表3 2組早發性卵巢功能不全（POI）患者治療前后中醫癥候總積分比較Table 3 Comparison of the overallscores of TCM syndrome of the premature ovarian insufficiency patients in the two groups before and after treatment （±s，分）

①P＜0.01，與治療前比較；②P＜0.05，與對照組同期比較

組別觀察組對照組t值P值例數（例）45 39治療前24.84±11.65 26.64±10.43 0.782 0 0.436 4治療3個月后18.40±7.96①②22.72±9.33①2.289 7 0.024 6治療6個月后14.67±6.88①②18.31±7.65①2.296 6 0.024 2

2.4 2組患者治療前后改良Kupperman評分比較

2.4.1 2組患者治療前后改良Kupperman各項癥狀評分比較 表4結果顯示：治療前，2組患者的潮熱汗出、感覺異常、失眠、易激動、性交痛、泌尿系癥狀、抑郁、眩暈、疲乏、骨關節肌肉痛、頭痛、心悸、皮膚蟻走感等改良Kupperman各項癥狀評分比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。觀察組在治療3個月后，患者的易激動、抑郁、眩暈、疲乏、骨關節肌肉痛、頭痛、心悸、皮膚蟻走感等癥狀得到改善；在治療6個月后，各項癥狀均得到明顯改善，差異均有統計學意義（P＜0.05）。對照組在治療3個月后，患者的感覺異常、性交痛、眩暈、骨關節肌肉痛、頭痛等癥狀得到改善；在治療6個月后，患者的潮熱汗出、感覺異常、失眠、易激動、性交痛、眩暈、疲乏、骨關節肌肉痛、頭痛等癥狀均得到改善，差異均有統計學意義（P＜0.05）。組間比較：治療6個月后，觀察組在改善潮熱盜汗和失眠評分方面明顯優于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05），說明滋癸益經湯合用滋腎育胎丸在改善POI患者潮熱盜汗和失眠方面較合用維生素E更具有優勢。

表4 2組早發性卵巢功能不全（POI）患者治療前后改良Kupperman各項癥狀評分比較Table 4 Comparison of the scores of each of modified Kupperman indexes of the premature ovarian insufficiency patients in the two groups before and after treatment （±s，分）

表4 2組早發性卵巢功能不全（POI）患者治療前后改良Kupperman各項癥狀評分比較Table 4 Comparison of the scores of each of modified Kupperman indexes of the premature ovarian insufficiency patients in the two groups before and after treatment （±s，分）

①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.05，與對照組同期比較

組別觀察組對照組例數（例）45 45 45 39 39 39時間治療前治療3個月后治療6個月后治療前治療3個月后治療6個月后潮熱汗出2.67±2.70 2.40±2.16 1.87±2.02①3.60±3.65 3.28±3.54 3.28±3.42②感覺異常0.80±1.16 0.53±0.99 0.18±0.58①1.23±1.69 0.74±1.07①0.46±0.97①失眠1.60±1.63 1.33±1.21 0.93±1.18①2.05±1.69 1.82±1.68 1.62±1.58①②易激動1.51±1.49 1.07±1.10①0.53±0.89①1.48±1.50 1.15±1.35 0.85±1.35①性交痛1.38±1.34 1.29±1.14 0.76±0.98①1.79±1.70 1.41±1.45①1.10±1.19①泌尿系癥狀0.53±0.99 0.31±0.73 0.22±0.64①0.69±1.15 0.54±0.10 0.38±0.91抑郁0.89±0.71 0.58±0.58①0.51±0.59①0.74±0.82 0.79±0.86 0.67±0.87組別觀察組對照組例數（例）45 45 45 39 39 39時間治療前治療3個月后治療6個月后治療前治療3個月后治療6個月后眩暈0.85±0.85 0.47±0.63①0.25±0.53①0.69±0.86 0.33±0.53①0.18±0.45①疲乏1.49±0.69 0.89±0.57①0.73±0.54①1.46±1.52 1.08±0.81 0.90±0.72①骨關節肌肉痛0.58±0.54 0.20±0.46①0.13±0.34①0.56±1.55 0.23±0.53①0.21±0.52①頭痛0.60±0.54 0.26±0.45①0.13±0.34①0.49±0.64 0.26±0.44①0.21±0.41①心悸0.76±0.77 0.40±0.58①0.18±0.39①0.51±0.68 0.38±0.59 0.33±0.53皮膚蟻走感0.27±0.50 0.11±0.32①0.07±0.25①0.26±0.50 0.28±0.65 0.23±0.58

2.4.2 2組患者治療前后改良Kupperman總積分比較 表5結果顯示：治療前，2組患者的改良Kupperman總積分比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。治療3、6個月后，2組患者的改良Kupperman總積分均較治療前明顯下降，差異均有統計學意義（P＜0.01）。組間比較：觀察組在治療6個月后對改良Kupperman總積分的下降作用明顯優于對照組，差異有統計學意義（P＜0.01）。

表5 2組早發性卵巢功能不全（POI）患者治療前后改良Kupperman總積分比較Table 5 Comparison of the overallscores of modified Kupperman indexes of the premature ovarian insufficiency patients in the two groups before and after treatment （±s，分）

表5 2組早發性卵巢功能不全（POI）患者治療前后改良Kupperman總積分比較Table 5 Comparison of the overallscores of modified Kupperman indexes of the premature ovarian insufficiency patients in the two groups before and after treatment （±s，分）

①P＜0.01，與治療前比較；②P＜0.01，與對照組同期比較

組別觀察組對照組t值P值例數（例）45 39治療前13.80±8.18 15.64±10.67 0.893 9 0.374 0治療3個月后9.69±5.60①12.72±8.27①/0.146 7治療6個月后6.49±4.46①②10.77±7.45①/0.004 6

2.5 2組患者治療前后血清性激素水平比較表6結果顯示：治療前，2組患者的血清性激素FSH、LH、E2、AMH水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療3、6個月后，2組患者血清性激素水平均較治療前有不同程度改善，FSH、LH水平較治療前下降，E2、AMH水平較治療前上升。其中觀察組除治療3個月后的E2水平外，差異均有統計學意義（P＜0.05或P＜0.01）；對照組治療3、6個月后在改善FSH、AMH方面差異均有統計學意義（P＜0.05或P＜0.01），而在改善LH、E2方面差異均無統計學意義（P＞0.05）。組間比較：觀察組治療3、6個月后在改善FSH、LH水平方面均優于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。

表6 2組早發性卵巢功能不全（POI）患者治療前后血清性激素水平比較Table 6 Comparison of serum sex hormone levels of the premature ovarian insufficiency patients in the two groups before and after treatment （±s）

表6 2組早發性卵巢功能不全（POI）患者治療前后血清性激素水平比較Table 6 Comparison of serum sex hormone levels of the premature ovarian insufficiency patients in the two groups before and after treatment （±s）

①P＜0.05，②P＜0.01，與治療前比較；③P＜0.05，與對照組同期比較

組別觀察組對照組例數（例）45 45 45 39 39 39時間治療前治療3個月后治療6個月后治療前治療3個月后治療6個月后FSH（U·L-1）66.50±28.97 51.96±28.97②③50.69±35.06②③78.24±34.77 69.21±33.51①67.50±39.07①LH（U·L-1）32.61±15.43 25.99±17.14①③24.58±17.95②③36.14±20.71 34.17±18.60 29.49±13.94 E2（pmol·L-1）109.75±173.39 129.04±205.50 138.27±115.69①90.57±97.90 100.76±147.52 129.11±144.54 AMH（ng·mL-1）0.11±0.19 0.19±0.28②0.24±0.33②0.08±0.09 0.11±0.12②0.13±0.13②

2.6 2組患者治療前后子宮附件彩超指標比較表7結果顯示：治療前，2組患者的子宮附件彩超指標（包括子宮大小、子宮內膜厚度、卵巢體積和AFC）比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療3、6個月后，2組患者的子宮大小、子宮內膜厚度、雙側卵巢體積和AFC等各項子宮附件彩超指標均較治療前改善，差異均有統計學意義（P＜0.05或P＜0.01）；組間比較，觀察組患者在改善AFC方面明顯優于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。

表7 2組早發性卵巢功能不全（POI）患者治療前后子宮附件彩超指標比較Table 7 Comparison of the color Doppler ultrasonography parameters for uterine appendages of the premature ovarian insufficiency patients in the two groups before and after treatment （±s）

表7 2組早發性卵巢功能不全（POI）患者治療前后子宮附件彩超指標比較Table 7 Comparison of the color Doppler ultrasonography parameters for uterine appendages of the premature ovarian insufficiency patients in the two groups before and after treatment （±s）

①P＜0.05，②P＜0.01，與治療前比較；③P＜0.05，與對照組同期比較

組別觀察組對照組例數（例）45 45 45 39 39 39時間治療前治療3個月后治療6個月后治療前治療3個月后治療6個月后子宮大小（mm）9.70±1.90 10.51±2.33②10.81±2.06②9.64±1.73 9.98±1.64①10.03±1.94②子宮內膜厚度（mm）4.66±2.24 5.74±2.19②7.07±2.17②4.64±2.14 5.27±2.46①6.11±2.61②卵巢體積（mm3）1.62±1.19 1.89±1.17②2.16±1.09②1.50±1.15 1.68±1.31②1.72±1.27②AFC（個）0.56±0.70 1.52±1.02②③2.18±1.21②③0.45±0.77 1.03±0.96②1.59±1.25②

2.7 2組患者綜合療效比較表8結果顯示：治療6個月后，觀察組臨床痊愈6例（有3例獲得妊娠，其中2例患者獲得自然妊娠，1例通過輔助生殖技術獲得妊娠；但有1例孕5+周和1例孕6+周發生自然流產），顯效13例，有效12例，總有效率為68.9%（31/45）；對照組臨床痊愈1例，顯效8例，有效11例，總有效率為51.3%（20/39）。組間比較（秩和檢驗），觀察組的綜合療效優于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。

表8 2組早發性卵巢功能不全（POI）患者綜合療效比較Table 8 Comparison of the comprehensive therapeutic efficacy of the premature ovarian insufficiency patients in the two groups before and after treatment [例（%）]

3 討論

女性最顯著的生殖生理為經、帶、胎、產、乳，而月經期及月經的量、色、質的正常，是其生殖功能正常的重要體現。張景岳云：“女人以血為主，血旺則經調而子嗣，身體之盛衰，無不肇端于此。故治婦人之病，當以經血為先。”我們普遍認為，月經是腎、天癸、沖任、氣血協調作用于胞宮，并在其他臟腑、經絡的協同作用下使胞宮定期藏瀉的生理性現象，且以腎為主導作用。《素問·六節藏象論》說：“腎者，主蟄，封藏之本，精之處也。”腎藏精，精化氣，腎精足則腎氣充，生長發育迅速，天癸來至，沖任通盛，月經來潮。對于卵巢功能減退甚至衰竭的患者，腎精提前出現虧衰，腎精虧則腎氣衰，天癸亦相應隨之衰減，以至竭絕而經閉、無子。婦人以血為本，月經以血為用，而肝藏血，肝為血海，為經血之源，是女子月經按時來潮的重要保證。肝血不足，則容易出現月經量少、閉經。肝體陰而用陽，具有疏通、暢達全身氣機的作用。肝氣疏泄、調暢氣機的功能正常，則血液運行暢達而無瘀滯。腎司封藏，肝主疏泄，一藏一瀉，使經水行止有度，女子按時排卵。脾主運化，為后天之本，氣血生化之源。且脾與胃相表里，足陽明胃經與沖脈交會于氣街。脾升胃降，功能協調，太沖脈盛，月事自然能按時而下。此外，脾主統血，具有統攝、控制血液在脈中正常運行而不溢出脈外的功能。脾氣健旺，運化正常，氣血生化有源，固攝有度，月事如常。所以說，月經的產生，與腎、肝、脾三臟關系最為密切。

綜合各家觀點，本研究團隊認為，POI、POF是月經病發展到最后的嚴重階段，是人體臟腑、氣血精、天癸、沖任、胞宮先后受病，互為因果，導致整個生殖軸的功能早衰，而并非單一臟腑的虛衰，其病機本質是腎脾虧虛、肝郁血瘀，累及腎、肝、脾等多個臟腑，病因病機復雜，病程日久，虛實雜夾。

若先天稟賦不足，或大病久病傷腎，或房勞多產損腎耗精，均可引起腎虛而影響沖任，天癸早竭而經水不當絕而絕，臨床主要有腎精虧虛、腎氣不足、腎陰虛、腎陽虛、腎陰陽俱虛等證候表現。腎為水火之宅，內藏元陰元陽，當病情發展到一定程度，可陰損及陽，或陽損及陰，導致腎陰陽俱虛，陰陽失衡，沖任失調，月經紊亂。我們認為，POI患者并非單純的腎精（陰）虧損或腎氣不足或腎陽不足，而是腎陰陽俱虛，同時又因患者的病情程度不同，陰陽各有所側重。《萬氏女科》云：“憂愁思慮，惱怒怨恨，氣郁血滯而經不行。”POI患者面對自己未老先衰的病情，猶如精神枷鎖，壓力巨大，身心俱憊。張玉珍教授認為，肝氣郁結、肝陽上亢一定程度上反映了體內肝陰不足。肝體陰而用陽，其滋養、寧靜、柔潤的一面，能制約過亢的肝陽。肝血充足，氣行有度，疏中有柔，暢而不剛。肝主疏泄功能的正常發揮，有賴于肝血充沛，治療上應養肝與疏肝并行。《蘭室秘藏》云：“婦人脾胃久虛，或形羸氣血俱虛，而致經水斷絕不行。”或素體脾胃虛弱，或思慮勞倦過度，或飲食不節（潔），損傷脾氣，氣血生化乏源，沖任失養，血海不能按時滿盈，可出現月經量少、延后而至；脾氣虛衰，進一步陽氣不振，升清降濁和運化水濕功能障礙，痰飲水濕內生，壅滯沖任，可出現月經后期、閉經或不孕。此類患者，病程日久，纏綿難愈。或臟腑功能虛損，虛滯不通；或陽氣不足，失于溫煦，血行滯澀而成瘀；或氣虛運血無力而成瘀；或陰血涸竭，血枯瘀阻；或七情內傷，氣滯血瘀等，導致瘀血阻滯沖任，留滯胞宮，胞脈閉塞而經血不行，不能攝精成孕。

POI患者未老先衰，形容枯槁，臟腑虧損，陰陽虛衰。我們主張“在補腎基礎上大補氣血精”，補腎填精，益氣養血，陰陽同補，腎肝脾三經同調，以圖振衰起廢，調整腎-天癸-沖任-胞宮生殖軸的整體功能。臨床上喜用張玉珍教授自擬專方滋癸益經湯治療，全方由張景岳的歸腎丸合大補元煎組成，重治氣血精以滋養天癸，又合傅青主的益經湯，大補腎水當中，兼能散心肝脾之郁，再合陳自明的丹參散，活血化瘀通經。方中菟絲子性平，補腎填精，平補腎中陰陽，熟黨參歸心、脾經，健脾益氣，補后天以養先天，先后天同調，共為君藥；熟地黃、枸杞子、女貞子滋養肝腎，養陰補血，而淫羊藿、巴戟天溫補腎陽，一陰一陽，陰陽并補，共為臣藥；玉竹入陽明胃經，養陰潤燥；肝體陰而用陽，白芍斂陰補血以養肝體，柴胡調達肝氣以實肝用，養肝疏肝并行；另佐丹參活血通經。全方共奏補腎健脾、疏肝活血之功效，以達滋養天癸、振衰起廢的目的[1]。

張玉珍教授在治療本病時還喜用國家中藥保護品種滋腎育胎丸，過去又稱補腎固沖丸。方中菟絲子補腎安胎，人參大補元氣，共為君藥；杜仲、巴戟天、桑寄生、續斷補腎固沖，鹿角霜溫腎固澀，共為臣藥；熟地黃滋陰補腎，黨參、白術健脾益氣，制何首烏、枸杞子養血和血，阿膠兼能固澀止血，共為佐藥；砂仁理氣和醒脾，艾葉溫經散寒止血，共為使藥。全方具有補腎固沖、健脾養血、止血安胎的功效，臨床上已廣泛應用于腎虛、脾腎兩虛之胎漏、胎動不安及滑胎。根據“異病同治”理論，我們用本品治療脾腎虛弱型月經不調、崩漏、絕經前后諸證、不孕病、卵巢功能減退（DOR）、POF等，并應用于IVF-ET術中，取得了較好的療效[6-7]。史云等[8]觀察40例滋腎育胎丸治療脾腎虛弱型DOR患者的臨床療效，結果表明觀察組（滋腎育胎丸）的總有效率（高達90%）明顯優于對照組（戊酸雌二醇+黃體酮），提示滋腎育胎丸可有效緩解臨床癥狀，降低血清FSH、LH水平，提高血清AMH、INR-β水平，改善卵巢儲備功能。藥理實驗[9]表明，該藥能夠增加實驗兔性腺和性器官血液供應，促進卵泡和黃體發育。經SD大鼠胚胎-胚仔發育毒性試驗[10]，發現滋腎育胎丸對孕鼠的妊娠結局及對胚仔的內臟、外觀和體格生長發育均未見明顯影響，安全性得到驗證。

本研究結果顯示，滋癸益經湯合用滋腎育胎丸或維生素E這兩種治療方案均能改善POI患者的臨床癥狀，降低血清FSH、LH水平，提高血清E2、AMH水平，促進子宮、卵巢發育，增加子宮內膜厚度及AFC。但對比維生素E，滋癸益經湯合用滋腎育胎丸治療POI具有更明顯的療效，總有效率為68.89%，在改善部分臨床癥狀、FSH、LH以及AFC方面的差異也均有統計學意義（P＜0.05或P＜0.01）。證實了“在補腎基礎上大補氣血精，調節腎-天癸-沖任-胞宮生殖軸”這一治療思路的有效性及合理性，并且反過來驗證了POI的病因病機正如我們所認為的“腎脾虧虛，肝郁血瘀”，并為此提供了理論和事實依據。因此，我們確定了以補腎填精、調理氣血為早發性卵巢功能不全的主要治法，以滋癸益經湯合滋腎育胎丸為基本的治療方案。