兩種抗菌藥物對兒童ALL化療期繼發(fā)侵襲性真菌感染療效及安全性的影響

金晟嫻 李丹

急性淋巴細(xì)胞白血病（ALL）是兒童常見血液系統(tǒng)疾病之一，患兒以貧血、血小板水平下降為主要特征，往往伴隨感染發(fā)熱、關(guān)節(jié)疼痛及淋巴結(jié)腫大等，嚴(yán)重威脅生命安全[1]。近年來隨著對ALL病理機(jī)制探索深入及治療方案改進(jìn)，ALL患兒總體療效明顯改善，ORR率可達(dá)90%，隨訪5年生存率超過70%[2]。多項回顧性臨床報道提示，化療期感染繼發(fā)多種并發(fā)癥及器官衰竭已成為導(dǎo)致ALL患兒死亡主要原因[3-4]。侵襲性真菌感染指一類因機(jī)體免疫系統(tǒng)功能低下導(dǎo)致真菌感染、增殖及擴(kuò)散，進(jìn)而誘導(dǎo)組織器官功能損傷的化療常見并發(fā)癥[5]。ALL患兒因疾病導(dǎo)致骨髓造血功能和中性粒細(xì)胞水平處于受抑制狀態(tài)，導(dǎo)致真菌感染風(fēng)險顯著增加，嚴(yán)重影響病情康復(fù)進(jìn)程[6]。如何有效提高ALL患兒化療期侵襲性真菌感染防治效果、尋找影響真菌感染可能臨床因素及最佳抗感染藥物已成為醫(yī)學(xué)界關(guān)注的熱點問題。本文旨在通過比較兩性霉素B和伏立康唑?qū)和疉LL化療期繼發(fā)侵襲性真菌感染療效及安全性的影響，為更佳抗感染方案選擇積累更多循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取筆者所在醫(yī)院2015年1月-2018年5月收治的兒童ALL化療期繼發(fā)侵襲性真菌感染患兒共87例。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合ALL診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]；化療期間出現(xiàn)真菌感染，并經(jīng)病理活檢或病原菌培養(yǎng)證實；年齡1～16歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并其他類型感染；合并其他血液系統(tǒng)疾病；合并惡性實體腫瘤；化療禁忌證；過敏體質(zhì)；合并重要臟器功能不全；臨床資料不全。入選患者根據(jù)治療方案不同分組，其中采用兩性霉素B共47例設(shè)為兩性霉素B組，采用伏立康唑40例設(shè)為伏立康唑組；兩性霉素B組男28例，女19例；年齡5～10歲，平均（7.21±1.40）歲；平均中性粒細(xì)胞缺乏持續(xù)時間（35.78±4.90）d，平均血紅蛋白（HGB）最低水平（68.65±7.20）g/L；根據(jù)危險度劃分，低危18例，中危20例，高危9例。伏立康唑組男21例，女19例；年齡5～9歲，平均（7.69±1.51）歲；平均中性粒細(xì)胞缺乏持續(xù)時間（36.12±5.03）d，平均HGB最低水平（68.13±6.97）g/L；根據(jù)危險度劃分，低危18例，中危14例，高危8例。兩組一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。本研究方案經(jīng)倫理委員會批準(zhǔn)，且患兒家屬知情同意。

1.2 方法

兩性霉素B組給予兩性霉素B（上海上藥新亞藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號20150477）靜脈滴注，首劑量為0.3 mg/（kg·d），1次/d，根據(jù)患者耐受情況可酌情加量至3～5 mg/（kg·d）；伏立康唑組則給予伏立康唑（珠海億邦制藥有限責(zé)任公司，批準(zhǔn)文號20151048A）靜脈滴注，負(fù)荷劑量7 mg/（kg·次），每12小時1次，維持劑量為4 mg/（kg·次），每12小時1次；兩組療程均以3周統(tǒng)計。

1.3 觀察指標(biāo)及療效判定標(biāo)準(zhǔn)

（1）療效評價標(biāo)準(zhǔn)：痊愈，臨床癥狀體征消失，病原菌（-）；顯效，臨床癥狀體征好轉(zhuǎn)，病原菌數(shù)量顯著下降；進(jìn)步，臨床癥狀體征未見明顯變化，病原菌數(shù)量有所下降；無效，未達(dá)上述標(biāo)準(zhǔn)[8]。總有效率=（痊愈+顯效）/總例數(shù)×100%。（2）生活質(zhì)量評價采用SF-36量表，包括軀體健康評分、疼痛評分、精力評分、精神健康評分及情緒控制評分，每項分值100分，分值越高提示生活質(zhì)量越佳[5]。（3）不良反應(yīng)類型包括腎功能損傷、肝功能損傷、消化功能障礙、視覺障礙及神經(jīng)毒性。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 兩組治療總有效率比較

伏立康唑組治療總有效率高于兩性霉素B組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組治療總有效率比較

2.2 兩組SF-36評分比較

伏立康唑組軀體健康評分、精力評分及情緒控制評分均高于兩性霉素B組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），兩組疼痛評分和精神健康評分比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表2。

表2 兩組SF-36評分比較 [分，（±s）]

表2 兩組SF-36評分比較 [分，（±s）]

組別 軀體健康 疼痛 精力 精神健康 情緒控制兩性霉素B組（n=47） 22.62±3.24 50.10±7.59 60.63±8.12 80.40±8.29 76.25±5.03伏立康唑組（n=40） 36.58±4.21 53.75±8.12 83.60±10.30 84.27±9.05 93.62±6.35 t值 4.26 0.71 5.09 0.98 4.80 P值 0.00 0.33 0.00 0.26 0.00

2.3 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較

伏立康唑組腎功能損傷、消化功能障礙及神經(jīng)毒性發(fā)生率均低于兩性霉素B組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），兩組肝功能損傷和視覺障礙發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表 3。

表3 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 例（%）

3 討論

近年來ALL患兒病情隨著治療方案改進(jìn)已獲得良好改善，但因疾病本身、免疫抑制劑及糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用導(dǎo)致機(jī)體免疫系統(tǒng)功能下降，使得繼發(fā)感染特別是侵襲性真菌感染概率顯著升高，并已逐漸成為導(dǎo)致患兒病情惡化及死亡的主要原因[9]。兩性霉素B是目前臨床常用抗真菌藥物之一，其能夠與真菌細(xì)胞膜甾醇緊密結(jié)合，導(dǎo)致細(xì)胞膜通透性及新陳代謝環(huán)節(jié)出現(xiàn)異常改變，進(jìn)而影響真菌增殖進(jìn)程[10]；但其可導(dǎo)致兒童重要器官醫(yī)源性損傷，尤以肝、腎功能異常最為常見[11]。而伏立康唑?qū)儆谝活悘V譜抗真菌藥物，其主要作用機(jī)制為拮抗真菌細(xì)胞膜麥角甾醇合成，阻斷細(xì)胞膜信息識別傳遞，降低膜結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性，最終發(fā)揮高效抗真菌作用[12]。

本次研究結(jié)果中，伏立康唑組治療總有效率高于兩性霉素B組（P＜0.05）；伏立康唑組軀體健康評分、精力評分及情緒控制評分均高于兩性霉素B組（P＜0.05），提示伏立康唑用于ALL化療繼發(fā)侵襲性真菌感染患兒治療感染控制效果優(yōu)于兩性霉素B，更有助于改善生存質(zhì)量，與相關(guān)實驗及臨床研究結(jié)果相近[13]，即伏立康唑抗真菌作用更強(qiáng)。已有研究顯示，抗真菌藥物應(yīng)用主要不良反應(yīng)為肝腎功能損傷、神經(jīng)毒性等[14]；本次研究結(jié)果中，伏立康唑組腎功能損傷、消化功能障礙及神經(jīng)毒性發(fā)生率均低于兩性霉素B組（P＜0.05），進(jìn)一步說明ALL患兒化療后繼發(fā)侵襲性真菌感染采用伏立康唑不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險較兩性霉素B明顯降低；藥物不良反應(yīng)被認(rèn)為是影響ALL患兒臨床療效重要因素，控制不良反應(yīng)發(fā)生率有助于進(jìn)一步改善患兒療效，保證化療順利完成。

綜上所述，相較于兩性霉素B，伏立康唑治療兒童ALL化療期繼發(fā)侵襲性真菌感染患兒能夠有效提高病情控制效果，改善生存質(zhì)量，且安全性更佳。