注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉致血小板減少癥回顧性分析

張祥芳 康 省＊

（1、蘭陵縣市場監(jiān)督管理局藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心，山東 臨沂277700 2、蘭陵縣人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，山東 臨沂277700）

注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉是一種復(fù)方制劑，是由半合成的廣譜青霉素哌拉西林鈉和β 內(nèi)酰胺酶抑制劑他唑巴坦鈉以8：1 的比例配伍而成，兩者配伍能使耐藥菌恢復(fù)敏感性，尤其對(duì)革蘭陰性桿菌所致感染效果顯著[1-2]，美國胸科學(xué)會(huì)/感染學(xué)會(huì)指南把該藥推薦為治療常見感染首選抗菌藥物之一[3]。藥源性血小板減少癥（DITP）是指用藥后血小板計(jì)數(shù)（PLT）下降至正常范圍以下的疾病[4]。查閱文獻(xiàn)，注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉引起的藥源性血小板減少癥的機(jī)制和臨床特點(diǎn)尚不明確，這給該藥物的臨床應(yīng)用帶來了較大的困難。

注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉具有抗菌譜廣、抗菌活性強(qiáng)、對(duì)B-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定等特點(diǎn)，臨床上廣泛用于治療敏感的革蘭陰性桿菌、革蘭陽性菌、產(chǎn)酶菌所致感染及混合感染，常見的不良反應(yīng)有皮疹、瘙癢、便秘、腹瀉、惡心、嘔吐、口腔念珠菌病、頭痛、失眠、發(fā)熱、多形性紅斑、血小板減少癥、過敏癥、痙攣等。

1 病例資料

選取蘭陵縣人民醫(yī)院3 例因使用注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉而引起藥源性血小板減少癥的病例進(jìn)行分析。

病例1：患者男64 歲，主因腦干出血入院，入院前無明顯誘因突發(fā)意識(shí)障礙7 小時(shí)余。入院查體：體溫42℃，心率140 次/min,呼吸20 次/min，血壓100/60mmHg，昏迷狀態(tài)，刺痛無睜眼、無發(fā)音、肢體強(qiáng)直GCS 評(píng)分4 分，雙側(cè)瞳孔等大等圓，直徑2.0mm，直接、間接對(duì)光反射消失。入院當(dāng)日應(yīng)用注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉（瑞陽制藥有限公司生產(chǎn)，批號(hào)18071901）3.375g 入0.9%氯化鈉注射液（山東齊都藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，批號(hào)：3C180709016）50ml 靜脈滴注q6h，入院第一天查體血小板計(jì)數(shù)163×109/L，第二天復(fù)查血小板計(jì)數(shù)46×109/L，第三天復(fù)查血小板計(jì)數(shù)7×109/L，不排除哌拉西林他唑巴坦副作用所致，于第三天后停用該藥物，每天監(jiān)測血小板計(jì)數(shù)，具體信息詳見表1。

病例2：患者男57 歲，主因慢性咳喘50 年，加重5-6 天入院。入院查體：體溫36.6℃，脈搏124 次/min,呼吸22 次/min，血壓119/80mmHg，神志恍惚，精神差，喘憋貌，自主體位，查體合作。入院當(dāng)日皮試完畢后應(yīng)用注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉（瑞陽制藥有限公司生產(chǎn)，批號(hào)17081241）3.375g 入0.9%氯化鈉注射液（山東齊都藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，批號(hào)：3C17122604）50ml靜脈滴注q6h，抗感染治療，入院當(dāng)天查血常規(guī)示血小板計(jì)數(shù)115×109/L。第二天血小板計(jì)數(shù)72×109/L，第三天54×109/L。第四天血小板計(jì)數(shù)38×109/L，考慮系應(yīng)用哌拉西林他唑巴坦所致，予以停用。停用后復(fù)查血小板呈上升趨勢(shì)，具體信息詳見表1。

病例3：患者女65 歲，因肺部感染入院，入院查體：體溫36.2℃，脈搏114 次/min,呼吸34 次/min，血壓147/87mmHg，嗜睡狀態(tài)，呼之可應(yīng)，精神差。入院第二天應(yīng)用注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉（瑞陽制藥有限公司生產(chǎn)，批號(hào)18091102）3.375g 溶于0.9%氯化鈉（山東齊都藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，批號(hào)：8C181115042）50ml 靜滴q6h，使用該藥第一天查血小板計(jì)數(shù)153×109/L，第二天143×109/L，第三天129×109/L，第四天101×109/L，第五天69×109/L，第六天54×109/L，呈下降趨勢(shì)，考慮系應(yīng)用其所致，予以停用，換用頭孢他啶抗感染治療。停用后復(fù)查血小板具體信息詳見表1。

表1 使用注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉后血小板計(jì)數(shù)

2 國內(nèi)外文獻(xiàn)分析

使用注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉后出現(xiàn)嚴(yán)重血小板減少是不尋常的。血小板減少癥的發(fā)病機(jī)制有幾種，包括免疫和非免疫原因。多個(gè)病例報(bào)告顯示注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉能夠引起藥物誘導(dǎo)的免疫性血小板減少癥，可能是通過在可溶性哌拉西林存在時(shí)形成識(shí)別血小板的抗體。有文獻(xiàn)報(bào)道在血小板減少的患者血清中檢測到藥物依賴性血小板抗體，因此，哌拉西林他唑巴坦致血小板減少癥的機(jī)制很可能為免疫機(jī)制介導(dǎo)、類似于青霉素半抗原誘導(dǎo)抗體生成導(dǎo)致血小板減少癥的機(jī)制[5]。更有文獻(xiàn)報(bào)道有近期使用注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉的病史在再次使用哌拉西林-他唑巴坦后出現(xiàn)嚴(yán)重且快速的血小板減少癥的病例[6-8]。

3 討論

藥品不良反應(yīng)是指合格藥品在正常用法用量下出現(xiàn)的與用藥目的無關(guān)的有害反應(yīng)。上述三份病例入院時(shí)血小板計(jì)數(shù)正常，在使用注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉后即出現(xiàn)明顯的血小板計(jì)數(shù)減少，最嚴(yán)重的的病例1 用藥三天后血小板計(jì)數(shù)由163×109/L 降為7×109/L，且因患者本身原因引起血小板減少的可能性很低。根據(jù)三位患者用藥后血小板監(jiān)測數(shù)值繪制折線圖1，可清晰看出使用注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉后血小板變化趨勢(shì)。

圖1 使用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉后血小板計(jì)數(shù)圖

根據(jù)國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心采用的評(píng)價(jià)方法評(píng)判：

（1）注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉的使用與患者出現(xiàn)血小板減少癥的時(shí)間有良好的相關(guān)性；

（2）查閱注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉藥品說明書不良反應(yīng)提示發(fā)生血小板減少的風(fēng)險(xiǎn)為常見（發(fā)生概率介于1/100-1/10）；

（3）患者在停用注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉血小板計(jì)數(shù)逐漸升高；

（4）患者在停藥以后未再使用注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉。經(jīng)綜合評(píng)價(jià)，患者使用注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉與其發(fā)生的血小板減少癥的關(guān)聯(lián)性為“很可能”。

雖然部分患者有臨床癥狀，但注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉致血小板減少癥容易被忽視或誤診。對(duì)于長期接受注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉治療或患有特定疾病的患者，應(yīng)特別小心，在臨床應(yīng)用的過程中注意監(jiān)測血小板計(jì)數(shù)，并密切關(guān)注有無發(fā)熱和皮疹現(xiàn)象，因其可能是血小板減少癥的預(yù)警。及時(shí)識(shí)別和治療血小板減少癥至關(guān)重要，醫(yī)務(wù)人員應(yīng)高度重視，加強(qiáng)其用藥監(jiān)測，若出現(xiàn)血小板減少癥應(yīng)及時(shí)停藥或換藥處理，確保患者用藥安全。