未分化甲狀腺癌分子機制和治療進展

陳寶定，趙雙雙，陳延瑋，王珂珂，張政，袁國躍

(江蘇大學附屬醫院 1.超聲醫學科；2.內分泌科，江蘇 鎮江 212001)

未分化甲狀腺癌(anaplastic thyroid carcinoma，ATC)是一種少見的高度惡性腫瘤，與分化型甲狀腺癌(包括乳頭狀甲狀腺癌和濾泡狀甲狀腺癌)相比，ATC的癌細胞沒有保留甲狀腺濾泡的生物學功能，例如碘的攝取、甲狀腺球蛋白合成和促甲狀腺激素的依賴[1]。快速增長的頸部腫塊、極高的遠處轉移率和短暫的生存期是ATC的突出臨床特征。迄今為止，對于ATC尚沒有標準的治療方案，常規治療以外科切除和放療的綜合治療為主，輔以化療、免疫、分子靶向及姑息治療等[2]。ATC起病突然、早期診斷困難、進展迅速，多數病例發現時就已經存在廣泛的周圍侵犯和遠處轉移，其中位生存期低于6個月，1年生存率僅為10%～20%，2年生存率為12%左右，5年生存率低于5%[3-4]。

ATC具有多樣性和多變性的復雜分子機制特征，目前已發現的與ATC相關突變基因包括TP53、BRAF、RAS、ALK、PIK3CA、CTNMB1和PTEN等主要驅動基因以及幾十種相關癌基因，而且這些基因在腫瘤的發展中會不斷變化[1]。靶向治療和免疫治療是ATC近年研究熱點，2018年，美國FDA批準達拉菲尼(Dabrafenib)和曲美替尼(Trametinib)聯合應用于ATC并伴有BRAFV600E突變的患者，治療的部分緩解率和完全緩解率分別為57%和4%[5]；2020年Capdevila等[6]首次報道了PD-1抑制劑治療ATC的Ⅱ期臨床試驗。基于基因組學和蛋白質組學腫瘤分子機制的深入研究，揭示ATC的更多潛在治療靶點，有望為ATC提供精準的個體化治療策略。

1 流行病學、臨床特征和診斷

在甲狀腺癌中，ATC的發病率僅占1%～3%，但其死亡病例在所有甲狀腺癌死亡病例中占比高達14%～39%[7-9]。ATC發病的峰值年齡在60～70歲，大多數病例發病年齡大于50歲，女性較男性高發(6 ∶4)。在乳頭狀甲狀腺癌(papillary thyroid carcinoma, PTC)持續增長的發病率背景下，ATC在所有甲狀腺癌中占比呈下降趨勢[9-10]。ATC發病呈散發特征，在地方性甲狀腺腫地區ATC相對高發[10]。有研究顯示，約80%ATC發病于長期罹患結節性甲狀腺腫的人群[11]。有部分ATC病例發病于分化型甲狀腺癌患者，具體占比分歧較大，從7%到89%[2，12-15]。

美國癌癥聯合委員會(AJCC)第八版腫瘤分期系統和國際抗癌聯盟(UICC)TNM腫瘤分期系統將所有ATC診斷為Ⅳ期[16-17]，其中：ⅣA期指甲狀腺內的ATC，約占10%；ⅣB期為甲狀腺外侵犯或頸部淋巴結轉移，占40%～45%；ⅣC期為發生肺、縱隔、骨等遠處轉移，約占50%[18]。

組織病理學結合免疫組化是ATC常用的確診手段，細胞病理學不能作為ATC的確診方法。ATC組織學特點取決于梭形細胞、鱗狀或上皮樣細胞、巨細胞三種主要細胞成分的構成，表現為以梭形和巨細胞為主的肉瘤樣形態，以上皮樣細胞為主的癌樣形態，或兩者混合。超聲是ATC最常用的影像診斷方法，表現為實質性腫塊、極低回聲、不規則的邊緣、內部鈣化、縱橫比>1和頸部淋巴結轉移等特征(圖1)；CT、MRI以及PET/CT等對評估腫瘤遠處轉移、淋巴結轉移及周圍侵犯具有重要價值[19]。臨床上，ATC需要與甲狀腺淋巴瘤、甲狀腺肉瘤、低分化甲狀腺癌、鱗狀上皮甲狀腺癌以及髓樣癌等腫瘤鑒別診斷[20-21]。

圖1 未分化甲狀腺癌的灰階、彩色及彈性超聲影像

2 常規治療方法

ATC常規的治療方法主要采取手術切除結合體外放射治療，然后是化療和姑息治療的組合[22]。

減瘤切除是ATC常用的外科治療方法，多數ATC病例發現時就已經廣泛周圍侵犯和遠處轉移，根治性手術切除的機會較少，減瘤切除主要用于減少氣管的壓迫梗阻。對于局限性疾病，如果腫瘤僅限于甲狀腺實質，建議在可能情況下進行完整的手術切除。完整的手術切除具有較高的難度，影響因素包括腫瘤的大小、器官外生長以及局部浸潤，手術的目標是R0切除(切緣無肉眼或顯微鏡下腫瘤殘留)。術前必須進行高質量的精細斷面成像和超聲評估，以確定腫瘤的范圍以及頸動脈、頸靜脈、迷走神經及其分支、氣管、食道、胸鎖乳突肌和肩帶肌群等可能的局部受累，完整的手術切除患者常常有著良好的預后[12]。

由于ATC未分化的表型和缺乏鈉碘同向轉運體，放射性碘(I131)療法無法定位腺體，因此只能采用體外放療，高強度體外放療對提高生存率的貢獻取決于腫瘤是否能夠充分切除。一項大樣本回顧性研究顯示，相較于單純手術患者，聯合術后放療顯著提高了患者的生存率。此外，研究還發現ⅣA期和ⅣB期患者可能在接受術后放療后延長生存時間，而ⅣC期患者難以改善生存時間[23]。

針對轉移性ATC，紫杉烷類(紫杉醇或多西紫杉醇)、蒽環類藥物(多柔比星)和鉑(順鉑或卡鉑)被認為是最有效的化療藥物[12]。對于ⅣA/ⅣB期ATC，如果可能應進行全甲狀腺切除術結合體外放療，進一步推薦的化療方案包括紫杉醇和卡鉑組合、多西紫杉醇和多柔比星組合、單獨用紫杉醇或多柔比星[8]。研究顯示，聯合化療的效果要優于單獨用紫杉醇或多柔比星[1]。

由于ATC極易累犯周圍組織及發生遠處轉移，總體預后仍然較差。多項研究表明，常規治療方法并不能有效阻止ATC的疾病進程[1-2，13，24]。

3 分子機制

對于驅動ATC發病的分子機制和指導個體化精準治療靶點/多靶點的研究是目前研究的熱點, 新的分子機制將有助于發現更多潛在的治療靶點。

3.1 DNA基因突變

目前已發現與ATC相關的突變基因，包括TP53、BRAF、RAS、ALK、PIK3CA、CTNMB1、PTEN等主要驅動基因以及幾十種相關癌基因，而且這些基因在腫瘤的發展中會不斷突變。在PTC中，BRAF、NRAS和HRAS基因突變的發生率分別為60.0%、8.5%和3.5%；在ATC中，BRAF、RAS和TERT啟動子基因突變的發生率為47.0%、24.2%和36.4%[1，15，21]。有學者假設，ATC腫瘤的失控歸因于原先存在的分化型甲狀腺癌多步驟的癌基因突變[1，15]。

在ATC中最常發生的是TP53突變(57.6%)，TP53突變可發生在多種不同類型的進展期癌癥中，且經常發生在BRAF陽性的ATC患者中，其在ATC腫瘤發生中也有著關鍵的作用[15，25-26]。但是，在Landa等[15]的研究中，TP53陽性的9例ATC患者中，絲裂原激活的蛋白激酶(MAPK)途徑的成分沒有發生任何突變，從而支持了ATC也可以獨立于已有分化型甲狀腺癌(differentiated thyroid cancer, DTC)發生的假說。當腫瘤同時包含高度分化和未分化的組織學區域時，TP53突變僅限于腫瘤的未分化區域，這一觀點也進一步支持了上述假說。這些分析表明，TP53失活可能直接觸發分化良好的甲狀腺癌細胞的腫瘤去分化或直接從正常甲狀腺細胞發展為低分化型甲狀腺癌或ATC。

TERT基因編碼端粒酶復合物的逆轉錄酶成分，并在大多數癌細胞中高度表達。Sanger測序法有助于鑒定進展期甲狀腺癌病例中1 295 228 C>T(C228T)和1 295 250 C>T(C250T)TERT啟動子突變，據文獻報道，其發生率分別為50%和33%[27]。下一代測序結果顯示，TERT啟動子突變的患病率實際高達73%，并且這些突變通常與其他基因改變相關。

在Landa[15]、Kunstman[27]、Jeon[28]等使用下一代測序的三項研究中，闡述了ATC的基因組和轉錄組情況。這些研究表明，ATC發生的獨特之處在于它是由幾種不同致癌性改變的累積。與以相互獨立的驅動基因突變為特點的DTC相比，ATC的遺傳譜通常由兩個或多個突變的存在來定義。三項研究結果顯示，ATC中單核苷酸變異的中位數分別為6個，4個或2個(圖2)。這些研究還證實了ATC發生中新發現的驅動基因突變，其中一些突變的基因先前曾在Sanger測序研究中進行了報道，但與基于下一代測序的研究相比，它們的發生率較低。此外，由于下一代測序大大提高了檢測的敏感性，鑒別出EIF1AX、MTOR、NF1、NF2、USH2A、ANKLE等幾十種新發現的相關基因[1]。

A：ATC中不同致癌性改變數量的發生率；B：ATC中多個單核苷酸變異分布的發生率，包括BRAF、TERT、RAS和其他基因

除上述基因外，真核翻譯起始因子1A (EIF1AX)，一種與真核翻譯起始相關的基因，與DTC(尤其是濾泡狀甲狀腺癌)到ATC的進展有關，這可能是由于EIF1AX突變與RAS突變密切相關導致的[28]。在ATC中還發現了一些新的分子變化，例如，間變性淋巴瘤激酶(ALK)基因中的兩個點突變Leu1198Phe(c.3592C>T)和Gly1201Glu(c.3602G>A)[29]，這些激活的突變可以顯著增加ALK的酪氨酸激酶活性，從而可以進一步上調MAPK和PI3K/AKT信號通路。此外，編碼異檸檬酸脫氫酶1(IDH1)基因中的突變也與ATC的發生有關，具體機制有待進一步研究[30]。

3.2 RNA及表觀遺傳學改變和失調

微小RNA(miRNA)是調節轉錄后基因表達的非編碼RNA，miRNA的調節受損在癌癥發展中起著至關重要的作用。在ATC中同樣也觀察到miRNA表達的變化，特別是miR-146、miR-221、miR-222和miR-17-92簇等在ATC中上調，而miR-200、miR-30、let-7d和let-7g則下調。此外，miRNA表達的調控與已參與ATC發生的基因突變相關。例如，TP53突變已被證明會影響miR-200的下游激活。由于這種特定的miRNA在上皮細胞-間充質轉化(epithe-lial-mesenchymal transition，EMT)的調控中起著重要作用，因此可以推測TP53突變通過控制miR-200的表達來調節EMT和腫瘤侵襲。這些分子變化代表了未來可能具有臨床相關性的新療法的潛在靶點[31]。

長鏈非編碼RNAs(lncRNAs)是指長度大于200個核苷酸的轉錄本，它們沒有編碼蛋白質的潛力，通過異常控制基因表達的轉錄或轉錄后調控在癌癥發生中發揮作用[32]。研究證實lncRNAs在甲狀腺癌生物學和發病機制中發揮作用[33]。然而，有關lncRNAs在ATC發病機制中的研究較少。其中，lncRNA PTCSC3發揮腫瘤抑制因子的作用及其表達下調在ATC中得到了證實[34]。此外，lncRNAs過表達可以抑制ATC的干細胞特性和對多柔比星的耐藥性。同樣，lncRNA MALAT1通過調節腫瘤相關巨噬細胞分泌的成纖維細胞生長因子-2蛋白來促進甲狀腺癌的血管生成[35]。

在腫瘤惡性轉化的過程中，細胞會經歷染色質重塑和整體表觀遺傳重編程，從而導致促癌基因異常激活。在這種情況下，增強的組蛋白甲基化被證實可以抑制涉及細胞周期調控、細胞黏附、凋亡和分化相關基因的功能。例如，組蛋白甲基轉移酶EZH2在ATC中過表達，主要使甲狀腺特異性轉錄因子PAX8沉默，導致侵襲性表型和較差的生存率[36]。其他受組蛋白甲基化抑制的基因還有p16、INK4A、DAPK和UCHL1[37]。除甲基化外，組蛋白去乙酰化也可以通過表觀遺傳，改變基因的表達。抑制整體組蛋白去乙酰化導致的分化基因的誘導，例如E-鈣黏蛋白、鈉碘同向轉運體和甲狀腺過氧化物酶等[38]，有望成為一種使ATC對放射性碘治療敏感的再分化策略。

3.3 ATC發生中的信號級聯

通過將細胞周期保持在遺傳毒性和非遺傳毒性應激條件下，p53信號通路從根本上控制了細胞的異常生長和增殖。當發生突變或細胞質不均等分裂等任何致癌事件時，p53通路會通過誘導DNA修復、生長停滯和細胞凋亡來改變細胞命運。在ATC發病機制中，p53通路受損主要是由于TP53基因的失活突變，例如幾個外顯子的點突變或缺失，或者是其負調控因子如HMGA1和MDM2的過表達[37]。如前所述，BRAF突變和TP53的缺失共同促進了從PTC到ATC的進展。BRAF突變小鼠模型在敲除了p53后，均導致了ATC的進展，從而進一步證明了這一假說[39]。

MAPK通路作用在幾個下游的受體酪氨酸激酶，并涉及RAS蛋白對RAF的順序磷酸化作用，進而激活下游的MEK(MEK1、MEK2和MEK3)，最終激活MAPKs，如ERK和p38。這些激活的轉錄因子(ERK/p38)進入細胞核并激活諸如血管內皮生長因子A、基質金屬蛋白酶、抑制素、轉化基因生長因子-β(TGF-β)等基因表達。這些基因通過激活細胞增殖、侵襲、遷移和血管生成來促進腫瘤發生。其中，靶基因TGF-β被證實存在于ATC的周圍并促進腫瘤-基質相互作用，促進腫瘤微環境中的炎癥，導致氧化應激增強，從而可以進一步激活MAPK信號傳導[40]。此外，BRAFV600E介導的MAPK信號轉導通過抑制經由BRAFV600E/TGF-β環的鈉碘同向轉運體表達來促進去分化。總之，MAPK信號參與了腫瘤-基質相互作用，并以多種方式促進了ATC的發生。

在結合生長因子后，PI3K/AKT/mTOR信號通路通過磷酸肌醇三磷酸激酶(PI3K)介導的磷酸二磷酸肌醇(PIP2)轉化為磷酸三磷酸肌醇(PIP3)激活PDK1。PTEN是一種磷酸酶，可催化PIP3向PIP2的轉化，從而對PI3K/PDK1/AKT信號產生負性調控。活化的PDK1依次磷酸化AKT(pAKT)，后者通過磷酸化下游分子如mTOR、Bad、p21、MADD和Caspase-9發揮其生物學功能[41]。PI3K/AKT通路在濾泡狀甲狀腺癌中高度失調，但在濾泡狀甲狀腺腺瘤中卻沒有失調，這表明該信號通路在濾泡狀甲狀腺癌的發展中可能起著至關重要的作用[42]。除了持續的PI3K/AKT信號傳導外，濾泡狀甲狀腺癌向ATC的轉化還需要其他事件，例如p53失活和CTNNB1突變。

除此以外，還有一些通路在ATC中起著重要作用，并有助于腫瘤的生長和提高耐藥性。例如，Wnt/β-catenin通路異常激活EMT來促進癌變；SHH通路也可以增加癌細胞的干性、運動性、遷移和EMT；同樣，cMet可以激活PI3K/AKT和MAPK信號傳導，從而使BRAFV600E突變的ATC對BRAF抑制劑PLX4032產生抗性[43]；Janus激酶2(JAK2)是JAK家族中的一員，JAK2抑制劑來舒替尼有效減緩體外ATC細胞生長、遷移以及腫瘤的生長，表明JAK-STAT5途徑在ATC發病機制中或發揮作用；AKT/GSK3β/ANG信號傳導促進ATC中的血管生成；IL-11通過PI3K/AKT/GSK3β信號通路增強ATC細胞的EMT和轉移[44]。

4 治療進展

根據美國甲狀腺協會指南，ATC的一線治療包括手術切除和局部體外放射治療。盡管采用全甲狀腺切除術聯合高劑量放療可以提高生存率，但通常患者就診時已喪失手術的機會，因此目前臨床ATC的管理尚待完善，需開發新的治療方法。

4.1 分子靶向治療

分子靶向抑制劑作用于腫瘤特定靶分子，干擾腫瘤細胞的生長和進展，促進其凋亡的發生。這些抑制劑通常針對癌細胞信號通路中過度活躍或突變活躍的分子。近年來，靶向治療已在眾多惡性腫瘤中取得了較大的進展，例如肺癌、直腸癌、乳腺癌等[45-47]。研究表明，RAF/MAPK信號通路改變是ATC進展的重要組成部分，目前所研究的一些分子療法包括BRAF抑制劑和MEK抑制劑均是針對這一信號級聯。在單一病例的研究中，BRAF抑制劑的效果較為出色。維羅非尼(Vemurafenib)作為BRAF抑制劑中的強效型，其作用機制是通過選擇性阻斷BRAFV600E突變細胞的信號通路，誘導腫瘤細胞變性、凋亡。Rosove等[48]對ATC患者單獨使用維羅非尼進行抑制治療，顯示單獨使用維羅非尼治療ATC療效有限。近期進行的一項臨床試驗顯示[49]，對BRAFV600E突變的ATC患者使用達拉菲尼(150 mg/次，2次/d)和曲美替尼(2 mg/次，1次/d)聯合治療結果良好。治療前，所有患者均接受手術或放射治療，總反應率為69%。12個月中位反應持續時間的預測、無進展生存率和總生存率分別為90%、79%和80%。這是迄今為止第一個對ATC疾病較高臨床反應的臨床試驗，相較于單獨服用維羅非尼的療法能夠顯著改善ATC患者的預后情況。

多激酶抑制劑可同時作用于兩個或多個靶目標，一些潛在的多激酶抑制劑已經在臨床試驗中進行了測試。Baldini等[50]開展了一項關于Efatutazone聯合紫杉醇應用于ATC的Ⅰ期臨床研究，15例患者均接受此治療方案，結果顯示無進展生存期為3.3個月。此外，Sosa等[51]應用Fosbretabulin聯合紫杉醇/卡鉑治療ATC的Ⅱ期臨床試驗中，納入了8例患者，最終結果顯示無進展生存期為3.3個月，總生存期為5.2個月。一項Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗結果顯示，聯合應用紫杉醇和丙戊酸治療ATC對總生存率和疾病進展沒有任何益處[52]。

在ATC進展中，NF-κB通路發揮重要作用，卡菲佐米(Carfilzomib)作為一種有效的蛋白酶體抑制劑，可以通過上調p27和下調抗凋亡分子ATF4來靶向治療ATC[53]。同樣，硼替佐米(Bortezomib)聯合MLN8054(Aurora激酶抑制劑)靶向治療，顯示ATC細胞生長減少，誘導細胞凋亡[54]。

鑒于ATC的臨床特性，大多數患者會出現復發，在這些臨床試驗評估中，靶向治療的療效非常有限，仍需不斷探索新的治療方法。

4.2 免疫治療

在ATC組織中存在腫瘤相關巨噬細胞、自然殺傷細胞和其他腫瘤浸潤性淋巴細胞，突出了腫瘤-免疫細胞相互作用的相關性[55]。通過表達高水平的免疫抑制細胞因子如IL-10和TGF-β1來促進ATC的生長[56]。其他免疫抑制機制包括程序性死亡配體-1(PD-L1)與其在T細胞上表達的同源受體PD-1結合，從而下調效應T細胞功能。在ATC中，BRAFV600E突變與PD-L1的表達密切相關(P=0.015)[57]。在一項回顧性研究中，炎癥細胞中PD-1的高表達(>40%染色)與較差的總生存率有關，并趨向于更差的無進展生存，而腫瘤細胞中PD-L1的高表達(>33%染色)則趨向于更差的無進展生存和總生存，表明PD-1/PD-L1通路在ATC中的關鍵作用[58]。在臨床前的BRAFV600E/WTP53-/-動物模型研究中，BRAF抑制劑PLX4720和抗PD-L1抗體顯示出顯著的腫瘤消退和明顯的抗腫瘤免疫反應[59]。免疫治療的潛在療法是用維羅非尼和納武單抗(Nivolumab, 人IgG4 單克隆抗體)治療含有BRAF突變和PD-L1陽性的腫瘤[60]。一些使用針對PD-1和PD-L1的抑制劑/抗體的臨床試驗正在ATC患者中進行。研究顯示[6]，另一種人源化IgG4單抗—斯巴達珠單抗(Spartalizumab)在PD-L1陽性表達和預期壽命短的患者群體中表現出良好的臨床療效和安全性，從而為PD-L1陽性進展期ATC患者(包括BRAF野生型人群)提供急需的治療方案。與PD-1/PD-L1一樣，CD70-CD27是ATC潛在的另一個關鍵的、與腫瘤-免疫細胞相互作用的靶點，存在于49%的ATC標本中。一項臨床研究表明，CD70的表達與ATC病變中BRAFV600E突變有關，并在整個疾病進展過程中保持穩定。然而，在ATC中CD70和PD-L1之間沒有觀察到相關性[61]。此外，基于自然殺傷細胞的過繼細胞治療在ATC肺轉移小鼠模型中顯示出極佳的臨床前景[62]。免疫治療的主要障礙是腫瘤浸潤性淋巴細胞數量少，因此需要探索能夠改善腫瘤浸潤性淋巴細胞運載的藥物。

4.3 協同聯合治療

由于固有的和獲得性的化學抗性，不同藥物的組合經常用于臨床前和臨床試驗以改善治療效果。然而，在聯合治療中最重要的是建立兩種藥物之間的協同關系，一些研究揭示了關于藥物之間組合行為的關鍵機制。Allegri等[63]通過證明細胞活力的喪失和EMT相關基因的下調，顯示了CDK抑制劑(BP-14)和mTOR抑制劑依維莫司(Everolimus)之間的協同作用。與載體處理和多柔比星處理的小鼠相比，NF-κB抑制劑奎納克林(Quinacrine)和索拉非尼的組合在原位小鼠模型中顯示出存活率方面的改善[64]。MEK抑制劑曲美替尼聯合多激酶抑制劑帕唑帕尼的研究證明，含有KRASG12R和BRAFV600E突變的異種移植腫瘤的生長顯著減少[65]。BRAF抑制劑PLX4720和Src酪氨酸受體/Bcr-Abl家族抑制劑達沙替尼(Dasatinib)的組合在原位ATC小鼠模型中顯示腫瘤縮小，免疫細胞浸潤增加和細胞凋亡[66]。聯合PPARγ配體曲格列酮和降膽固醇藥物洛伐他汀，ATC細胞中表皮細胞生長因子誘導的遷移顯著抑制，其本質是波形蛋白和N-鈣黏蛋白的減少[67]。

相反，一些藥物組合表現出非協同甚至拮抗關系。例如，將NF-κB抑制劑與紫杉烷細胞毒性藥物和放射療法組合在ATC細胞中未顯示任何協同作用。類似地，Pan-MEK抑制劑U0126和BRAF抑制劑PLX4720未顯示出對ATC細胞侵襲潛力的任何抑制，這表明ATC細胞中的遷移和侵襲是由其他非MEK機制介導的[68]。因此，基于腫瘤的基因組和蛋白質組學分析選擇藥物組合對于提高療效至關重要。

5 結論

ATC惡性程度高、臨床進展快以及預后極差，目前常規治療的效果不佳，臨床上迫切需要新的治療手段或策略來改善ATC患者的療效。近年來基于對ATC發生中分子機制的深入探索，ATC的治療方案已從原來的姑息和臨終關懷治療，有望實現精準的個體化治療(圖3)。

圖3 ATC常規治療模式和個體化精準治療模式圖

基于ATC致病靶點的多種精準靶向藥物以及免疫治療藥物的問世，如BRAF抑制劑、多激酶抑制劑、表觀遺傳調節劑和凋亡誘導劑、PD-1抑制劑等給ATC患者帶來了曙光，臨床前試驗顯示出的優良療效表明這些藥物具有廣闊的應用前景，多藥物協同治療有望提高ATC的治療質量。精準醫學的發展，能夠從分子層次揭示ATC患者個體化的基因組學和蛋白質組學的基因突變，基于個體化致癌基因的精準分析，從而選擇個體化精準治療方案來提高患者的療效。