逍遙散治療肝郁脾虛型2型糖尿病共病抑郁障礙臨床觀察

張杰文 林 靖 季 兵

(廣東祈福醫院內分泌科，廣東 廣州 510000)

糖尿病是以糖代謝紊亂為特征的終身性代謝性疾病，可導致多種疾病，如情緒異常。據報道，糖尿病患者的抑郁焦慮風險是正常人群的2倍，約25%的糖尿病患者存在不同程度的抑郁狀況[1]。糖尿病與抑郁焦慮之間可能存在一種雙向關系，即糖尿病可增加抑郁焦慮的發病率，同時抑郁焦慮也增加糖尿病的患病風險[2]。2型糖尿病共病抑郁障礙可與中醫學“消渴合并郁證”相對應。消渴與郁證之間有密切的聯系，兩者互為因果，多名中醫學者認為此病病機為肝失疏泄，脾失健運，肝郁脾虛證為常見證型[3-5]。故治療可從肝脾論治，以疏肝理氣、健脾養陰為法。逍遙散是治療郁證的名方，具有調和肝脾之效。本研究采用逍遙散治療肝郁脾虛型2型糖尿病共病抑郁障礙46例，并與草酸艾司西酞普蘭片治療46例對照觀察，結果如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年1月—2018年6月廣東祈福醫院內分泌科門診2型糖尿病共病抑郁障礙患者92例，按照隨機數字表法分為2組。治療組46例，男21例，女25例；年齡43～89歲，平均(67.07±11.20)歲；糖尿病病程1～15年，平均(6.35±0.26)年；抑郁障礙病程1～26個月，平均(10.58±3.92)個月。對照組46例，男19例，女27例；年齡38～86歲，平均(72.31±10.13)歲；糖尿病病程1～18年，平均(5.62±0.46)年；抑郁障礙病程1～28個月，平均(10.06±4.28)個月。2組一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 病例選擇

1.2.1 診斷標準 2型糖尿病診斷依據《中國2型糖尿病防治指南(2013年版)》[6]。抑郁障礙符合《中國精神障礙分類與診斷標準(CCMD-3)》[7]中的相關診斷標準。依據《中藥新藥臨床研究指導原則(試行)》[8]辨證為肝郁脾虛證。主癥：精神抑郁，多疑善憂，嘆氣，脅肋脹悶，神疲食少，咽喉異物感；次癥：乳房脹痛，目眩，失眠，口燥咽干，往來寒熱，大便時干時溏；舌脈：舌紅，苔薄白，脈弦細或弦滑。至少主癥2項+次癥2項再加舌脈即辨證成立。

1.2.2 納入標準 2型糖尿病共病抑郁障礙，且抑郁自評量表(SDS)[9]標準分≥53分，<72分(輕、中度抑郁)；血糖控制較為穩定；年齡18～90歲，男女性別不限；中醫辨證為肝郁脾虛證；患者對本研究知情同意，并自愿參加。

1.2.3 排除標準 其他類型糖尿病者；過敏體質和對多種藥物過敏者；哺乳期、妊娠期及有生育要求的婦女；合并嚴重疾病或糖尿病急性并發癥、嚴重慢性并發癥者；合并其他嚴重精神疾病者；智力或行為異常不能配合治療者；依從性差，不能配合堅持服藥或定期復查者。

1.3 治療方法 2組均予2型糖尿病常規治療。

1.3.1 對照組 予草酸艾司西酞普蘭片(H.Lundbeck A/S，進口藥品注冊證號J20150120)，第1周初始用量為5 mg，每日1次口服；第2周加量至10 mg，每日1次口服。

1.3.2 治療組 在對照組治療基礎上加逍遙散治療。藥物組成：柴胡10 g，白芍10 g，當歸10 g，白術10 g，茯苓10 g，炙甘草6 g，生姜3 g，薄荷10 g。以上藥物均為培力(香港)健康產品有限公司生產的農本方等量顆粒劑，1劑，分早、晚2次溫水沖服。

1.3.3 療程 2組均1周為1個療程，連續治療6個療程。

1.4 觀察指標 ①血糖相關指標。分別于治療前后采用全自動生化分析儀(型號UniCelDxl800，美國貝克曼庫爾特有限公司)測定2組患者空腹血糖(FPG)、餐后2 h血糖(2 hPG)，采用糖化血紅蛋白檢測儀(型號DCAVantage，拜耳醫藥保健有限公司)檢測糖化血紅蛋白(HbA1c)水平。②皮質醇(COR)和促腎上腺皮質激素(ACTH)水平。分別于治療前后采用電化學發光法測定2組患者血清COR、ACTH水平。③抑郁評分。治療前后分別采用SDS[9]、漢密爾頓抑郁量表(HAMD)[10]對2組患者抑郁程度進行評價。SDS含20項內容，本研究使用標準分，標準分為20個項目的各個得分相加后×1.25后的整數部分，標準分總分為100分，<53分為正常，評分越高，抑郁程度越高。HAMD含24項內容，共76分，<8分為正常，評分越高，抑郁程度越高。④中醫癥狀評分[8]。治療前后主癥精神抑郁、多疑善憂、嘆氣、脅肋脹悶、神疲食少、咽喉異物感按無、輕度、中度、重度分別記0、2、4、6分；次癥乳房脹痛、目眩、失眠、口燥咽干、往來寒熱、大便不調按無、輕度、中度、重度分別記0、1、2、3分。⑤不良反應。治療后使用抗抑郁藥副反應量表(SERS)[10]評估2組患者藥物副作用，分數越高越嚴重。

2 結果

2.1 2組治療前后FPG、2 hPG及HbA1c水平比較 見表1。

表1 2組治療前后FPG、2 hPG及HbA1c水平比較

由表1可見，治療后2組FPG、2 hPG均較治療前明顯下降，且治療組FPG水平低于對照組，比較差異均有統計學意義(P<0.05)。治療后，2組HbA1c水平與本組治療前比較差異無統計學意義(P>0.05)，且2組組間比較差異也無統計學意義(P>0.05)。

2.2 2組治療前后血清COR、ACTH水平比較 見表2。

表2 2組治療前后血清COR、ACTH水平比較

由表2可見，治療后2組血清COR、ACTH水平均較本組治療前降低，且治療組均低于對照組，比較差異均有統計學意義(P<0.05)。

2.3 2組治療前后SDS、HAMD評分比較 見表3。

表3 2組治療前后SDS、HAMD評分比較 分，

由表3可見，治療后2組SDS、HAMD評分均較本組治療前降低，且治療組均低于對照組，比較差異均有統計學意義(P<0.05)。

2.4 2組治療前后中醫癥狀評分比較 見表4。

表4 2組治療前后中醫癥狀評分比較 分，

由表4可見，治療后治療組除乳房脹痛外，其余各中醫癥狀評分和總分均較本組治療前下降，且均低于對照組，比較差異均有統計學意義(P<0.05)。治療后對照組除咽喉異物感、乳房脹痛和往來寒熱外，其余各中醫癥狀評分和總分均較本組治療前下降，比較差異均有統計學意義(P>0.05)。

2.5 2組SERS評分比較 治療后，治療組SERS評分為(3.82±1.95)分，對照組為(6.51±2.06)分，治療組SERS評分明顯低于對照組，比較差異有統計學意義(P<0.05)。

3 討論

目前，2型糖尿病共病抑郁障礙的發病機制尚未明確，存在各種學說，如下丘腦-垂體-腎上腺皮質(HPA)軸功能障礙學說、神經遞質異常學說和炎癥因子學說等。其中HPA軸功能障礙學說主要認為，血糖異常與抑郁障礙的聯系主要在于HPA軸過度活化[11]。HPA軸過度活化導致COR過度分泌，一方面加重胰島素抵抗，使血糖升高；另一方面，高水平COR可對HPA軸進行負反饋，誘發抑郁障礙行為的發生[12]。Furuse K等[13]通過動物實驗證實，大鼠長期攝入COR可誘導抑郁樣行為。另有研究發現，胰島中的高水平COR可減少胰島素分泌，外周組織中的COR可升高血糖，抑制胰島素的降糖作用，降低機體對胰島素的敏感性，引起胰島素抵抗[12，14]。此外，長期高血糖的應激狀態可促使腦垂體分泌過量ACTH，ACTH刺激腎上腺皮質釋放過量糖皮質激素，同時由于下丘腦室旁核(PVN)內糖皮質激素受體的表達減少，無法對促腎上腺皮質激素釋放激素(CRH)、ACTH進行負反饋調節，使ACTH升高，又刺激腎上腺分泌更多的糖皮質激素，加重胰島素抵抗，誘導抑郁行為的產生[12]。

中醫藥在治療2型糖尿病共病抑郁障礙方面具有顯著的優勢。中醫藥辨證施治2型糖尿病共病抑郁障礙是中醫藥治療特色之一[15]。2型糖尿病共病抑郁障礙可與中醫學“消渴合并郁證”相對應。古代中醫未對“消渴合并郁證”的病因病機進行直接論述，但兩者病因病機有相同之處。《靈樞·五變》曰“怒則氣上逆，胸中蓄積，血氣逆留，髖皮充肌。血脈不行，轉而為熱，熱則消肌膚，故為消癉”。《外臺秘要》有載：“消渴病人，悲哀憔悴，傷也。”《儒門事親·三消之說多從火斷》有曰：“消渴一證，調之而不下……下之調之，而不減滋味。不戒嗜欲，不節喜怒，病已而復作，能從此三者，消渴亦不足憂矣。” 闡述了情志失調與消渴的關系。《內經》中首次論述了五氣之郁。《古今醫統大全·郁證門》載：“郁為七情不舒，遂成郁結，既郁之久，變病多端。”朱丹溪在《丹溪心法》中提出了“氣、血、火、食、濕、痰”六郁之說，創立了六郁湯、越鞠丸等相應的治療方劑。《景岳全書》曰：“凡五氣之郁則諸病皆有，此因病而郁也。至情志之郁則總由乎心，此因郁而病也。”將情志之郁稱為因郁而病，著重論述了怒郁、思郁、憂郁3種郁證的證治。《臨證指南醫案》中注意到精神治療對郁證具有重要的意義，認為“郁證全在病者能移情易性”。結合上述條文，總結“消渴合并郁證”的共同病因為稟賦不足，飲食不節，情志失調，勞逸失調等；共同病機可歸結為臟腑虛損，氣機失調，兼見血瘀、火熱、痰濕、食滯等，以臟腑虛損為本，氣機失調及其兼證為標，病變臟腑與五臟均相關，病位主要在肝、脾。肝主疏泄，調暢氣機和情志，促進脾胃運化功能。情志不舒，氣機郁滯，久而化火，灼傷陰液，或氣機郁結，肝失疏泄，橫逆犯脾，脾失健運，痰濕內生，壅郁化熱，化燥傷津，而見消渴或加重消渴諸癥。而消渴患者氣陰兩虛，陰陽氣血失衡，臟腑功能紊亂，加之消渴日久，患者心理壓力大，思慮太過，情志失暢，則肝失疏泄，氣機失調，郁結不暢，發為郁證。由此可見，肝郁脾虛為2型糖尿病共病抑郁障礙的主要病機，治宜疏肝理氣，健脾養陰。逍遙散最早載于宋代《太平惠民和劑局方》，具有調和肝脾之效，方中柴胡疏肝解郁，條達肝氣，為君藥。白芍養血柔肝，斂陰緩急，當歸養血和血，為血中氣藥，二者與柴胡同用，達補肝、和血、柔肝之效，共為臣藥；薄荷、生姜、白術、茯苓、炙甘草為佐藥，其中白術、茯苓、炙甘草健脾益氣，所謂“土虛木乘”，健脾可使土實以御肝木，生化營血，再用生姜降逆和中，辛散達郁，薄荷疏散肝熱。柴胡、炙甘草兼為使藥，前者為肝經引經藥，后者性平味甘，可調和諸藥。諸藥合用，肝脾同調，達疏肝理氣、健脾養血之功。此方立法周全，組方嚴謹，在情志疾病的治療方面使用甚廣[16]。現代藥理學研究表明，逍遙散組方中的柴胡等藥可有效抗抑郁，調節血糖[17-18]；白芍提取物可通過影響中樞單胺類神經遞質改善抑郁[19]；白術可有效改善抑郁癥狀[20]；當歸提取物當歸多糖能調節5-羥色胺水平，改善慢性應激模型小鼠抑郁行為[21]；薄荷提取物左旋薄荷酮有抗抑郁作用,可能與抑制HPA軸過度活化相關[22]。本研究中對照組選用的草酸西酞普蘭片為5-羥色胺再攝取抑制劑，可通過調節5-羥色胺改善抑郁癥狀，但常見不良反應有焦慮、煩亂不安等精神性癥狀，惡心、嘔吐、腹瀉、便秘、口干等胃腸道癥狀，以及嗜睡、頭暈、多汗、性功能障礙、疲勞等。本研究結果顯示，治療后治療組除乳房脹痛外，其余各中醫癥狀如精神抑郁、多疑善憂、嘆氣等癥狀評分和總分均低于對照組(P<0.05)。治療后2組FPG和2 hPG水平均較本組治療前下降(P<0.05)，且治療組FPG低于對照組(P<0.05)。治療后2組HbA1c均較治療前有下降趨勢，但比較差異無統計學意義(P>0.05)。HbA1c是血糖和血紅蛋白相結合的產物，能反映近8～12周的血糖控制情況，變化時長約8～12周。由于本研究的研究周期為6周，研究周期較短，無法準確判定逍遙散對HbA1c的影響，若將研究的研究周期延長至8～12周，將更有利于分析逍遙散對HbA1c的影響。治療后2組COR和ACTH水平均較本組治療前顯著下降(P<0.05)，且治療組低于對照組(P<0.05)。結合HPA軸功能障礙學說，考慮逍遙散可通過降低COR和ACTH水平，調節HPA軸，達到改善血糖、抑郁的效果。

此次研究還發現，治療后2組SDS、HAMD評分均較本組治療前顯著下降(P<0.05)，且治療組低于對照組(P<0.05)。在不良反應方面，治療組SERS評分明顯低于對照組(P<0.05)。表明在常規抗抑郁藥物治療基礎上加用逍遙散可減輕2型糖尿病共病抑郁障礙患者的臨床癥狀，提高療效[23]，減輕抗抑郁藥帶來的不良反應。治療后，2組SDS、HAMD評分下降與COR和ACTH水平下降具有同向性，說明逍遙散改善抑郁癥狀的作用機制可能與抑制HPA軸亢進相關[24]。

綜上所述，加用逍遙散治療肝郁脾虛型2型糖尿病共病抑郁障礙，可有效改善患者血糖水平和抑郁癥狀，調節機體COR和ACTH水平，并減少抗抑郁藥物所致的不良反應，作用機制可能與抑制HPA軸亢進有關，為2型糖尿病共病抑郁障礙的中醫藥治療提供了一定的臨床依據。