利竅益智方加減治療精神分裂癥認知功能障礙痰濁蒙竅兼脾腎兩虛證的臨床研究※

季向東 王群松 朱文嫻

(江蘇省無錫市精神衛生中心神志病科，江蘇 無錫 214151)

精神分裂癥是一組以感知覺、思維、情感、行為等多方面障礙及精神活動不協調的綜合征，認知功能障礙是其常見的基本癥狀之一，對于患者疾病的治療可造成嚴重影響[1]。目前，精神分裂癥認知功能障礙的治療以藥物配合認知功能訓練為主，前者主要包括改善學習和記憶藥物、神經營養藥物、改善腦循環藥物等，后者主要采取有針對性、反復的記憶、語言、生活能力訓練等，但療程長、見效慢一直是其治療的難點，且長期藥物治療具有一定的副作用，認知功能訓練也受到依從性、訓練規范性等的影響[2-3]。近年來中醫在治療精神分裂癥認知功能障礙方面得到了廣泛應用和認可，在改善患者認知功能，提高療效方面效果顯著[4-5]。2017年7月—2019年7月，我們在西醫常規治療基礎上加用利竅益智方治療精神分裂癥認知功能障礙痰濁蒙竅兼脾腎兩虛證40例，并與單純西醫常規治療40例對照觀察，結果如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 全部80例均為江蘇省無錫市精神衛生中心神志病科門診精神分裂癥認知功能障礙痰濁蒙竅兼脾腎兩虛證患者，按照隨機數字表法分為2組。治療組40例，男18例，女22例；年齡51～75歲，平均(68.77±4.91)歲；病程13～44個月，平均(30.12±5.01)個月；受教育程度：小學13例，初中17例，高中6例，大專4例；合并2型糖尿病7例，原發性高血壓10例。對照組40例，男17例，女23例；年齡53～77歲，平均(67.96±4.87)歲；病程14～43個月，平均(29.46±5.16)個月；受教育程度：小學12例，初中19例，高中6例，大專3例；合并2型糖尿病6例，原發性高血壓8例。2組一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 病例選擇

1.2.1 診斷標準 西醫診斷參照《ICD-10精神與行為障礙分類：臨床描述與診斷要點》中精神分裂癥的診斷標準[6]，且經精神分裂癥認知功能成套測驗(MCCB)確認存在認知功能障礙[7]。中醫診斷參照《中藥新藥臨床研究指導原則(試行)》中癡呆痰濁蒙竅兼脾腎兩虛證的診斷標準[8]。痰濁蒙竅證：神情呆滯，嗜睡，口多黏涎，體胖臃腫，頭昏且重，面色穢濁，舌苔膩、濁，脈滑；脾腎兩虛證：耳鳴如蟬，腰腿痠軟，耳輪萎，大便溏，手足不溫，畏寒，夜尿頻多，舌淡，苔薄白膩，脈弱而無力。

1.2.2 納入標準 符合上述中、西醫診斷標準；年齡18～80歲；精神分裂癥病情控制穩定，近1個月未進行相關認知功能治療或認知功能訓練；患者或家屬對本研究知情同意并自愿參加本研究，簽署知情同意書，經過本院醫院醫學倫理委員會批準。

1.2.3 排除標準 由于卒中、腦萎縮、顱腦損傷等疾病引起的認知功能障礙者；文盲或合并有嚴重的語言、讀寫障礙，無法配合完成治療者；近期服用影響神經功能、記憶功能等藥物者；酒精依賴或藥物濫用者；合并有心、肝、腎等嚴重功能障礙者；妊娠期或哺乳期婦女。

1.3 治療方法

1.3.1 對照組 予西醫常規治療。予吡拉西坦片(東北制藥集團沈陽第一制藥有限公司，國藥準字H21021775)0.4 g，每日3次口服。同時進行包括圖片記憶訓練、親人照片識別訓練、自然事物分類訓練等認知功能訓練，每日1次，每次30 min。

1.3.2 治療組 在對照組的基礎上聯合利竅益智方治療。藥物組成：茯苓25 g，膽南星25 g，石菖蒲15 g，熟地黃15 g，制何首烏15 g，黨參15 g，益智15 g，制半夏10 g，陳皮10 g，炙甘草6 g。陽虛者加肉桂10 g、淫羊藿10 g；陰虛者加生地黃15 g、女貞子10 g;肝郁者加制香附10 g、柴胡10 g。日1劑，水煎取汁400 mL，分早、晚2次溫服。

1.3.3 療程 2組均治療2個月后統計療效。

1.4 觀察指標及方法 ①比較2組治療前后認知功能障礙癥狀改善情況，分別采用MCCB評分[7]、臨床記憶量表(CMS)評分[9]、日常生活能力量表(ADL)評分[10]進行評價，MCCB評分越高表示認知功能越好，CMS評分越高表示記憶功能越好，ADL評分越高表示生活能力越好。②比較2組治療前后中醫證候評分變化情況，參照《中藥新藥臨床研究指導原則(試行)》擬定評分標準[11]，其中神情呆滯、嗜睡、口多黏涎、體胖臃腫、頭昏且重、面色穢濁、耳鳴如蟬、腰腿痠軟、耳輪萎、大便溏、手足不溫、畏寒、夜尿頻多按照無、輕、中、重，分別評為0、1、2、4分，舌象和脈象按照無、輕、重分別評為0、1、2分，評分越高表示證候越嚴重。③比較2組治療前后血清S100鈣結合蛋白B(S100B)、腦源性神經營養因子(BDNF)水平變化情況，均采用酶聯免疫吸附法(ELISA)檢測，試劑盒購于上海酶聯生物科技有限公司。④觀察2組治療期間藥物不良反應發生情況。

1.5 療效標準 根據患者治療前后MCCB評分變化情況評價療效[7]。顯效：患者認知功能明顯提高，MCCB評分療效指數≥20%；有效：患者認知功能有改善，MCCB評分療效指數≥10%，<20%；無效：患者認知功能無改善，MCCB評分療效指數<10%。MCCB評分療效指數=(治療后總分-治療前總分)/治療前總分×100%。

2 結果

2.1 2組療效比較 見表1。

表1 2組療效比較 例

由表1可見，2組總有效率比較差異有統計學意義(P<0.05)，治療組療效優于對照組。

2.2 2組治療前后MCCB評分、CMS評分、ADL評分變化比較 見表2。

表2 2組治療前后MCCB評分、CMS評分、ADL評分變化比較 分，

由表2可見，2組治療后MCCB評分、CMS評分、ADL評分與本組治療前比較差異均有統計學意義(P<0.05)，均升高，且治療組治療后各項評分均高于對照組(P<0.05)。

2.3 2組治療前后中醫證候評分變化比較 見表3。

表3 2組治療前后中醫證候評分變化比較 分，

由表3可見，2組治療后中醫證候神情呆滯、嗜睡、口多黏涎、體胖臃腫、頭昏且重、面色穢濁、耳鳴如蟬、腰腿痠軟、耳輪萎、大便溏、手足不溫、畏寒、夜尿頻多、舌象、脈象評分和總分與本組治療前比較差異均有統計學意義(P<0.05)，均降低，且治療組治療后中醫證候各項評分和總分均低于對照組(P<0.05)。

2.4 2組治療前后血清S100B、BDNF水平變化比較 見表4。

表4 2組治療前后血清S100B、BDNF水平變化比較

由表4可見，2組治療后血清S100B、BDNF水平與本組治療前比較差異均有統計學意義(P<0.05)，S100B水平降低，BDNF水平升高，且治療組治療后血清S100B、BDNF水平改善均優于對照組(P<0.05)。

2.5 2組治療期間不良反應發生情況比較 見表5。

表5 2組治療期間不良反應發生情況比較 例

由表5可見，2組不良反應總發生率比較差異無統計學意義(P>0.05)。

3 討論

認知是人類獲取外界知識、信息的一項復雜而智能的加工過程，涉及記憶、學習、思維、語言、情感表達、精神狀況等一系列心理及社會行為，而認知功能障礙是指與記憶、學習等認知相關的大腦高級信息加工過程發生異常，從而出現明顯的記憶、語言表達障礙等，部分患者可伴失語、失用或失認等癥狀[11]。引起認知功能障礙發病的原因很多,除大腦器質性疾病外,大多與精神類疾病有關[12]，如精神分裂癥、抑郁癥等。有研究表明，精神分裂癥認知功能障礙患者臨床表現主要包括記憶、注意、執行任務等功能的損害，其發病可能與大腦乙酰膽堿遞質、多巴胺等功能失調有關，或因腦灰質體積下降、神經元丟失所導致[13]。由于認知是大腦通過語言、記憶、視覺空間、執行能力、計算能力、理解能力等方面多方面功能相互協調從而獲取信息或應用知識的過程，任意一個方面的問題均可能造成多個方面的認知功能異常，因此認知功能障礙一直都是臨床治療中的重點和難點[14]。吡拉西坦是一種γ-氨基丁酸衍生物，對腺苷酸激酶具有激活作用，能提升大腦腺嘌呤核苷三磷酸(ATP)/腺嘌呤核苷二磷酸(ADP)比值，提升腦組織對氨基酸、蛋白質、糖類等營養物質的吸收和利用，促進細胞代謝，提高腦皮質功能，進而提高認知功能[15]。認知功能訓練主要通過進行記憶訓練、親人照片識別訓練、自然事物分類訓練等，以強化和提升患者的認知功能，避免進一步惡化[16]。

中醫學雖無精神分裂癥認知功能障礙這一病名，但根據其臨床表現可歸屬于癡呆的范疇，為本虛標實之證,以脾腎虧虛為本，痰濁蒙竅為標。中醫學認為，脾藏意，腎藏志，“心有所憶謂之意，意之所存謂之志”(《靈樞·本神》)，《素問·刺法論》又言“脾為諫議之官，知周出焉”“腎者，作強之官，伎巧出焉”，說明了認知功能障礙的發生與脾、腎密切相關[17-18]。精神分裂癥患者由于情志失調，肝氣不舒，木郁克土，導致脾胃運化功能失常，氣血生化乏源，不能充養先天，腎精虧虛，腎精不足，髓海不充，腦失所養,又脾虛濕聚，內生痰濁，痰濁上擾，蒙蔽清竅，則神機失用，發為本病。故治療應以健脾益腎、化濕祛痰為原則。我們所用利竅益智方中茯苓利水除濕，固精健脾，安神益智；石菖蒲化濕祛痰，開竅醒神；膽南星化痰清熱，定驚熄風；熟地黃、制何首烏、益智益腎健腦，填髓增智；黨參健脾益肺，養血生津；制半夏、陳皮健脾理氣，燥濕化痰；炙甘草能健脾補氣，調和諸藥。陽虛者加肉桂補火助陽、引火歸元，淫羊藿補腎陽、強筋骨；陰虛者加生地黃滋陰退陽，女貞子滋陰益壽；肝郁者加制香附疏肝氣郁滯，柴胡疏肝解郁、和解表里。諸藥合用，共奏健脾益氣、補腎填精、化濕祛痰、開竅益智的功效。現代藥理學研究表明，茯苓提取物茯苓多糖能夠調節中樞神經系統興奮與抑制過程平衡,抑制大腦皮層的神經元凋亡，且對記憶獲得、保留及再現有一定的易化作用[19]；石菖蒲揮發油能促進認知功能障礙大鼠記憶功能，改善其記憶獲得、鞏固和再現障礙[20]；黨參水煎劑提取物對乙醇中毒大鼠的中樞神經系統具有興奮作用,能夠改善其大腦血液循環,提升學習和記憶功能[21]。

MCCB評分主要用于精神分裂癥認知功能的評價，CMS評分能夠反映患者的記憶功能情況，ADL評分可以評估患者自主生活能力的情況，三者均是臨床常用的評價量表。S100B為鈣離子結合蛋白,主要由神經膠質細胞分泌，其水平過高具有神經毒性作用，與認知功能障礙嚴重程度具有正相關關系[22]。BDNF是一種具有神經營養作用的蛋白質，能夠調控大腦神經元發育、分化，促進受損細胞的增殖、修復，并可參與突觸重構[23]。本研究結果顯示，治療組總有效率優于對照組(P<0.05)，治療組治療后MCCB評分、CMS評分、ADL評分均高于對照組(P<0.05)，中醫證候神情呆滯、嗜睡、口多黏涎、體胖臃腫、頭昏且重、面色穢濁、耳鳴如蟬、腰腿痠軟、耳輪萎、大便溏、手足不溫、畏寒、夜尿頻多、舌象、脈象評分和總分均低于對照組(P<0.05)，血清S100B水平低于對照組(P<0.05)，BDNF水平高于對照組(P<0.05)。提示利竅益智方加減治療精神分裂癥認知功能障礙痰濁蒙竅兼脾腎兩虛證臨床療效確切，可有效改善患者的中醫證候表現，改善認知障礙癥狀，增強記憶功能，提高生活能力，安全可靠，其作用機制可能與降低血清S100B水平、升高BDNF水平有關，值得臨床借鑒參考。