散寒除濕方聯合西醫常規治療寒濕痹阻型類風濕關節炎的療效及對實驗室指標、超聲造影參數的影響※

劉 茂 劉洪瓊 吳 鵬 周 麗

(重慶市涪陵中心醫院中醫科，重慶 408000)

類風濕關節炎是臨床上常見的風濕免疫性疾病，主要臨床癥狀為關節疼痛、腫脹，可伴發皮膚、血管、漿膜等機體結締組織炎性反應，最終發展為關節強直、畸形，嚴重者可導致終身殘疾[1]。目前，西醫臨床治療類風濕關節炎主張應用抗風濕藥物聯合非甾體抗炎藥迅速控制病情，并逐漸減少藥物用量維持長期用藥以鞏固療效，锝[99Tc]亞甲基二膦酸鹽注射液是我國自主研發的新型抗風濕藥物，近年來治療類風濕關節炎等風濕性疾病有較好療效，但長期用藥可能導致耐藥性或不耐受，且對難治性類風濕關節炎可能并發的關節疼痛、骨質疏松等并發癥改善療效不佳[2-4]。2020年3月—2021年3月，我們在西醫常規治療基礎上加用散寒除濕方治療寒濕痹阻型類風濕關節炎43例，并與單純西醫常規治療42例對照，觀察臨床療效及對患者實驗室指標、超聲造影參數變化的影響，結果如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 全部85例均為重慶市涪陵中心醫院中醫科門診寒濕痹阻型類風濕關節炎患者，按照隨機數字表法分為2組。治療組43例，男16例，女27例；年齡20～65歲，平均(49.15±6.84)歲；病程2～4年，平均(3.22±0.76)年。對照組42例，男15例，女27例；年齡20～65歲，平均(48.75±7.22)歲；病程2～4年，平均(3.28±0.81)年。2組一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 病例選擇

1.2.1 診斷標準 西醫診斷參考《類風濕關節炎診斷及治療指南》中類風濕關節炎的診斷標準[5]。中醫診斷參照《中藥新藥臨床研究指導原則(試行)》中寒濕痹阻型類風濕關節炎的診斷標準[6]。辨證要點：以關節冷痛而腫，遇寒痛增，得熱痛減，關節屈伸不利，晨僵，關節畸形為主癥；口淡不渴，惡風寒，陰雨天加重，肢體沉重為次癥；舌脈表現為舌質淡，苔白，脈弦緊。

1.2.2 納入標準 符合上述中、西醫診斷標準及辨證標準；年齡20～65周歲；病程≥6個月；近期內無免疫抑制劑類藥物用藥史；患者自愿參加本研究并簽署知情同意書，經過重慶市涪陵中心醫院醫學倫理委員會批準通過。

1.2.3 排除標準 合并細菌或病毒感染者；合并系統性紅斑狼瘡、干燥綜合征等其他風濕性疾病者；合并嚴重的肝、腎、心、腦等器官功能障礙及惡性腫瘤、糖尿病、血液系統疾病者；過敏體質或對本研究所用藥物有過敏史者；治療依從性差，不能按規定服藥者；妊娠期或哺乳期婦女。

1.3 治療方法

1.3.1 對照組 予西醫常規治療。甲氨蝶呤片(上海上藥信誼藥廠有限公司，國藥準字H31020644)從7.5 mg開始，每周遞增2.5 mg，達到15 mg后維持治療，每周1次口服，共服用12周；來氟米特片(蘇州長征欣凱制藥有限公司，國藥準字H20000550)10 mg，每日1次口服，共服用12周；锝[99Tc]亞甲基二膦酸鹽注射液(成都云克藥業有限責任公司，國藥準字H20000218)1支，將A劑與B劑充分混合后加入0.9%氯化鈉注射液100 mL中，每日1次靜脈滴注，連續治療10 d為1個療程，分別于第1、5、9周治療，共治療3個療程。

1.3.2 治療組 在對照組治療基礎上加用散寒除濕方治療。藥物組成：制川烏10 g，延胡索20 g，鹿銜草15 g，干姜15 g，桂枝15 g，薏苡仁10 g，白術10 g，徐長卿10 g。日1劑，水煎2次取汁300 mL，分早、晚2次溫服，共服用12周。

1.3.3 療程 2組均治療12周后統計療效。

1.4 觀察指標及方法 ①比較2組治療前后病情活動度變化情況。采用類風濕關節炎患者28個關節疾病活動度(DAS28)進行評價，DAS28>5.1分為重度活動度，3.2～5.1分為中度活動度，2.6～3.2分為基本緩解，<2.6分為病情緩解，評分越高表示病情越嚴重[7]。②比較2組治療前后實驗室指標紅細胞沉降率(ESR)、類風濕因子(RF)、抗環瓜氨酸蛋白抗體(ACCP)、C反應蛋白(CRP)、白細胞介素1(IL-1)和腫瘤壞死因子α(TNF-α)水平變化情況，其中ESR采用全自動動態血沉儀檢測(意大利ALIFAX，TEST-1型)，RF采用速度散射比濁法檢測(試劑盒購自美國Beckman coulter公司)，ACCP采用酶聯免疫吸附法檢測(試劑盒購自美國雅培制藥有限公司)，CRP采用膠乳免疫比濁法檢測(試劑盒購自寧波美康生物科技有限公司)，IL-1、TNF-α均采用化學發光法檢測(德普儀器有限公司，德普1000型)。③2組患者治療結束后在同一病變關節體表位置行超聲造影檢查，比較超聲造影參數滑膜面積、峰值強度、曲線下面積、平均通過時間、內洗斜率水平變化情況，采用德國西門子S3000彩色多普勒超聲儀和對比脈沖序列成像技術檢測，頻率5～9 Hz，二維增益5 dB，深度3 cm。

1.5 療效標準 顯效：患者主要癥狀、體征明顯改善，ESR、CRP水平正?；蚪咏?；進步：患者主要癥狀、體征明顯改善，ESR、CRP水平有下降但未降至正常；有效：患者主要癥狀、體征有改善，ESR、CRP水平略有下降或無下降；無效：患者主要癥狀、體征無改善，ESR、CRP水平無下降或增加[6]?？傆行?(顯效例數+進步例數+有效例數)/總例數×100%。

2 結果

2.1 2組療效比較 見表1。

表1 2組療效比較 例(%)

由表1可見，2組總有效率比較差異有統計學意義(P<0.05)，治療組療效優于對照組。

2.2 2組治療前后DAS28評分變化比較 見表2。

表2 2組治療前后DAS28評分變化比較 分，

由表2可見，2組治療后DAS28評分與本組治療前比較差異均有統計學意義(P<0.05)，均降低。治療組治療后DAS28評分與對照組治療后比較差異均有統計學意義(P<0.05)，治療組低于對照組。

2.3 2組治療前后ESR、RF、ACCP、CRP、IL-1、TNF-α水平變化比較 見表3。

由表3可見，2組治療后ESR、RF、ACCP、CRP、IL-1、TNF-α水平與本組治療前比較差異均有統計學意義(P<0.05)，均降低。治療組治療后ESR、RF、ACCP、CRP、IL-1、TNF-α水平與對照組治療后比較差異均有統計學意義(P<0.05)，治療組均低于對照組。

表3 2組治療前后ESR、RF、ACCP、CRP、IL-1、TNF-α水平變化比較

2.4 2組治療后超聲造影參數變化比較 見表4。

表4 2組治療后超聲造影參數變化比較

由表4可見，2組治療后滑膜面積、峰值強度、曲線下面積、平均通過時間、內洗斜率比較差異均有統計學意義(P<0.05)，治療組均低于對照組。

3 討論

類風濕關節炎是一種進行性的風濕免疫性疾病，發病初期表現為關節晨僵、腫脹、疼痛等，隨著病情進展可最終導致患者關節畸形、破壞，關節功能喪失。現代醫學研究表明，類風濕關節炎最基礎的病理改變表現為滑膜炎和血管翳癥狀，而其中起介導作用的是機體免疫功能的紊亂，免疫系統將自身正常的關節組織當作“抗原”并對其進行攻擊，導致軟骨、滑膜、韌帶、肌腱等組織發生一系列的炎性反應，長期的炎性浸潤可導致關節畸形，促進骨性破壞，進而導致關節功能喪失[8]。甲氨蝶呤和來氟米特都是臨床上治療類風濕關節炎的一線用藥，甲氨蝶呤是抗代謝類藥物，能夠特異性拮抗體內相應的代謝物，減少抗體的產生，從而減少免疫復合物形成，調節免疫功能；來氟米特為免疫抑制劑，可以通過抑制二氫乳清酸脫氫酶的活性，從而影響淋巴細胞的活化，減輕炎性反應，改善類風濕關節炎患者的臨床癥狀，但療效局限于緩解疼痛改善癥狀，而不能逆轉損傷[9]。锝[99Tc]亞甲基二膦酸鹽注射液是我國自主研發的新型抗風濕藥物，其中放射性同位素99Tc可通過得失電子的過程不斷清除體內的自由基，保護超氧化物歧化酶，進而減少致炎因子分泌和免疫復合物的形成，同時二膦酸鹽還可降低基質金屬蛋白酶活性，從而減少對軟骨組織的分解破壞，發揮保護關節組織功能的效果[10-11]。

中醫學并無類風濕關節炎這一病名，但根據其臨床表現可歸屬于痹證范疇，寒濕痹阻是其發病的主要病因病機?！端貑枴け哉摗费浴帮L寒濕三氣雜至，合而為痹也”。宋·嚴用和《濟生方》中亦記載“皆因體虛，腠理空疏，受風寒濕氣而成痹也”。寒性凝滯，其性收引，遇寒則加重，得溫則痛減，濕性重濁，其性黏膩，易阻滯氣機，導致運化失司，寒、濕均為陰邪，易傷陽氣，導致陽氣失于溫煦和推動作用，氣血津液運行遲緩，凝閉阻滯，留滯腠理，痹阻肢體關節，氣血不通，不通則痛[12]。散寒除濕方是我們臨床常用的經驗方，方中制川烏為君藥，祛風除濕，溫經止痛，《本草匯言》言其為“通關節之猛藥”；桂枝、干姜為臣藥，桂枝溫經通脈，助陽化氣，散寒止痛，干姜性熱，回陽通脈，溫中散寒，二藥合用以助制川烏散寒溫陽之功；薏苡仁、白術為佐藥，健脾除濕，利水滲濕，加之薏苡仁有利濕清補之效，雖為微寒之藥，又可顧護脾胃，祛邪而不傷正；延胡索、徐長卿為使藥，活血行氣止痛，祛風化濕止痛。諸藥合用，使寒邪得化，濕邪得除，疼痛得止，關節得利。現代藥理學研究表明，川烏抗炎作用機制主要與參與前列腺素的代謝過程和趨化因子介導的白細胞趨化作用有關[13]；桂枝治療痹證的機制主要體現在可通過抑制核轉錄因子κB(NF-κB)、絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)、Janus/信號轉導和轉錄激活子(JAK/STAT)等信號通路發揮抗炎和免疫調節作用，也可通過清除氧自由基發揮抗氧化作用[14]。

DAS28評分是目前公認的評價類風濕關節炎病情活動情況的指標，通過對28個關節的腫痛情況、炎癥指標等進行觀察評價[15]。RF是類風濕關節炎相關自身抗體之一，可與自身的免疫球蛋白(Ig)G結合并在形成免疫復合物后激活補體，進一步加重炎性損傷[16]。ACCP是由RA患者B淋巴細胞分泌，對類風濕關節炎有較好的敏感性和特異性，ACCP含量越高提示患者骨破壞程度更嚴重，病情越重[17-18]。IL-1、TNF-α是臨床常見的致炎因子，可誘導內皮細胞分泌黏附分子并促進血管內皮滲透，加重炎性反應[19]。ESR、CRP均是臨床反映炎癥水平的靈敏性指標[20]。超聲造影是利用造影劑使后散射回聲增強，從而明顯提高超聲診斷的分辨力、敏感性和特異性的技術，通過對患者滑膜病變處的血流灌注情況觀察分析炎癥活動性，其中滑膜面積、曲線下面積、峰值強度、平均通過時間反映類風濕關節炎的炎癥活躍程度，內洗斜率可間接通過炎癥引起的血流灌注速度、強度反映炎癥狀態[21-22]。本研究結果顯示，治療組總有效率明顯高于對照組(P<0.05)，治療組治療后DAS28評分低于對照組(P<0.05)，實驗室指標ESR、RF、ACCP、CRP、IL-1、TNF-α水平和超聲造影參數滑膜面積、峰值強度、曲線下面積、平均通過時間、內洗斜率均低于對照組(P<0.05)。提示散寒除濕方聯合西醫治療寒濕痹阻型類風濕關節炎臨床療效確切，可明顯控制患者病情活動，改善臨床癥狀，抑制炎性反應，改善病變關節超聲造影表現，值得臨床借鑒參考。