在肺癌患者中聯合應用IGRT和還原型谷胱甘肽的治療效果

丁金泉 李曉靜 溫曉梅 張群貴 李為之 黃立 肖春暉 曾鶯婷

【摘要】 目的：探討肺癌患者聯合應用還原型谷胱甘肽和影像引導調強放射治療（IGRT）的效果。方法：選取2019年1月-2020年12月本院60例肺癌患者，按照隨機數字表法將其分為對照組和研究組，每組30例。對照組應用IGRT，研究組在對照組的基礎上應用還原型谷胱甘肽。比較兩組的近期臨床療效、炎癥介質水平、生活質量評分、毒副反應發生情況。結果：研究組近期總有效率為80.00%高于對照組的46.67%，差異有統計學意義（P<0.05）。治療前，兩組各項生活質量評分比較，差異均無統計學意義（P>0.05）;治療后，兩組各項生活質量評分均高于治療前，且研究組均高于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）。治療前，兩組ACE、IL-6、TGF-β、IL-10、TNF-α水平比較，差異均無統計學意義（P>0.05）;治療后，研究組ACE、IL-10水平分別為（788.59±160.38）、（76.23±15.17）pg/mL，

均高于對照組的（581.89±140.18）、（65.06±14.81）pg/mL，IL-6、TGF-β、TNF-α水平分別為（58.36±20.61）、（4 067.26±278.24）、（51.62±20.72）pg/mL均低于對照組的（77.44±20.54）、

（4 987.39±304.17）、（87.05±22.01）pg/mL，差異均有統計學意義（P<0.05）。研究組骨髓抑制、放射性肺炎、放射性食管炎發生率分別為10.00%、3.33%、6.67%，均低于對照組的36.67%、26.67%、26.67%，差異均有統計學意義（P<0.05）。結論：相較于單獨應用IGRT，聯合應用IGRT+還原型谷胱甘肽治療效果更佳，可以有效降低毒副反應的發生率以及患者機體中的炎癥介質水平，提高治療效果的同時提高患者的生活質量。

【關鍵詞】 還原型谷胱甘肽 IGRT 肺癌 放療 毒副反應

Therapeutic Effect of Combined Application of IGRT and Reduced Glutathione in Patients with Lung Cancer/DING Jinquan， LI Xiaojing， WEN Xiaomei， ZHANG Qungui， LI Weizhi， HUANG Li， XIAO Chunhui， ZENG Yingting. //Medical Innovation of China， 2021， 18（32）： 0-014

[Abstract] Objective： To investigate the effect of combined reduced glutathione and IGRT in lung cancer patients. Method： A total of 60 lung cancer patients in our hospital from January 2019 to December 2020 were selected， and they were divided into control group and study group according to random number table method， 30 cases in each group. The control group was treated with IGRT， and the study group was treated with reduced glutathione on the basis of the control group. The recent clinical efficacy， changes in inflammatory mediators， quality of life scores， incidence of toxic reactions were compared between two groups. Result： The recent total effective rate in the study group was 80.00%， which was higher than 46.67% in the control group， the difference was statistically significant （P<0.05）. Before treatment， there were no significant differences in all dimensions quality of life scores between two groups （P>0.05）; after treatment， the all dimensions quality of life scores in both groups were higher than those before treatment， and those in the study group were higher than those in the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. Before treatment， there were no significant differences in the levels of ACE， IL-6， TGF-β， IL-10 and TNF-α between two groups （P>0.05）; after treatment， the levels of ACE and IL-10 in the study group were （788.59±160.38） pg/mL and

（76.23±15.17） pg/mL， which were higher than （581.89±140.18） pg/mL and （65.06±14.81） pg/mL in the control group， IL-6， TGF-β and TNF-α levels in the study group were （58.36±20.61） pg/mL， （4 067.26±278.24） pg/mL， and （51.62±20.72） pg/mL， which were lower than （77.44±20.54）， （4 987.39±304.17）， （87.05±22.01） pg/mL in the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. The incidence of bone marrow suppression， radiation pneumonitis， and radiation esophagitis in the study group were 10.00%， 3.33%， and 6.67%， respectively， which were lower than 36.67%， 26.67%， 26.67% in the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. Conclusion： Compared with IGRT alone， IGRT combined with reduced glutathione has a better therapeutic effect， which can effectively reduce the incidence of toxic reactions and the level of inflammatory mediators in the body of patients， improve the therapeutic effect and improve the quality of life of patients.

[Key words] Reduced glutathione IGRT Lung cancer Radiation therapy Toxic reaction

First-author’s address： Ganzhou Cancer Hospital， Ganzhou 341000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.32.003

原發性支氣管肺癌簡稱肺癌，是起源于氣管、支氣管黏膜或腺體的最常見的一種肺部原發性惡性腫瘤[1]。流行病學顯示，全球范圍內肺癌的死亡率、發病率均有升高趨勢，目前臨床中沒有明確肺癌的病因，致病因素主要包括職業暴露、吸煙、遺傳、肺部病史、空氣污染、飲食、電離輻射等[2]。通常此類患者確診時均處于中、晚期，僅能通過放化療治療。影像引導調強放射治療（IGRT）是常用的治療方式，其設備上自帶錐體束CT，放療前掃描可以通過電腦矯正誤差，保證治療的精確性，能延長患者的生存周期[3]。隨著放療的廣泛應用，如何減輕放射性肺損傷成為臨床的關注重點。還原型谷胱甘肽（GSH）是一種還原劑，具有抗氧化及調節代謝的作用，在機體的氧化還原中均有參與，對細胞膜中的蛋白質、巰基酶有保護作用。當機體的細胞組織發生氧化應激、衰老或感染時，其細胞中的生物合成能力會降低，此時適當地給予外源性的還原型谷胱甘肽具有中止細胞損害的效果。近幾年，GSH主要作為抗氧化劑用于保肝、護肝的治療中，有研究指出，將其用于大鼠放射性肺損傷模型中可以減少肺組織中炎性細胞的聚集，降低炎性因子的水平，從而降低急性放射性肺炎的發生風險[4]。本文主要探討肺癌患者聯合應用IGRT+GSH治療的效果，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年1月-2020年12月本院60例肺癌患者。納入標準：（1）確診為肺癌;（2）KSP評分≥70分;（3）預計生存周期>6個月;（4）初次放療。排除標準：（1）有精神病史;（2）合并真菌感染、高血壓或糖尿病;（3）合并其他惡性腫瘤;（4）合并心、肝、腎等器官功能不全;（5）研究前3個月應用過免疫抑制劑、糖皮質激素;（6）合并凝血、免疫功能障礙;（7）肺癌已經轉移;（8）合并肺氣腫、肺源性心臟病等疾病[5]。按照隨機數字表法將患者分為對照組和研究組，每組30例。本研究獲得倫理會準許，患者均簽訂知情同意書。

1.2 方法 治療前均給予患者常規檢查。對照組應用IGRT治療，確定計劃靶區（PTV）、腫瘤靶區（GTV）、臨床靶區（CTV），之后依據危及器官受量、肺功能確定放療計劃。放療通過中心照射治療，總劑量：50～66 Gy，劑量2.0 Gy/（次·d），5次/周

（周一到周五）。研究組在對照組的基礎上應用還原型谷胱甘肽（生產廠家：山東綠葉制藥有限公司，批準文號：國藥準字H20030002，規格：0.6 g）

1.8 g+0.9%氯化鈉溶液100 mL，混合均勻后在放療前1 h，靜脈滴注，1次/d。4周為一個療程，兩組共治療4個療程觀察效果。

1.3 觀察指標與判定標準 （1）比較兩組近期（治療4個療程后）療效。依據WHO制定相關標準進行判定，①未出現新病灶且所有靶病灶均完全消失，持續時間>4周代表完全緩解（CR）;②靶病灶的最大直徑和減少程度≥30%，持續時間>4周代表部分緩解（PR）;③有新病灶出現，或靶病灶最大直徑和增加程度≥20%代表進展（PD）;④靶病灶最大直徑和減少程度<PR，或增大程度<PD代表穩定（SD）。總有效=CR+PR。（2）比較兩組治療前后生活質量，通過SF-36生活質量量表進行評估，其主要包含8個維度，即社會功能、生理功能、精神健康、生理職能、活力、總體健康、軀體疼痛、情感職能，每個維度均為百分制，分數與生活質量呈正相關。（3）比較兩組治療前后的炎癥介質水平，包括血管緊張素轉換酶（ACE）、白細胞介素-6（IL-6）、轉化生長因子-β（TGF-β）、白細胞介素-10（IL-10）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α），抽取患者5 mL空腹靜脈血采用酶聯免疫吸附法進行檢測。（4）比較兩組的毒副反應發生情況，包括骨髓抑制、放射性肺炎、放射性食管炎。

1.4 統計學處理 采用SPSS 18.0軟件對所得數據進行統計分析，計量資料用（x±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內比較采用配對t檢驗;計數資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組一般資料比較 研究組女14例，男16例;年齡37～68歲，平均（55.41±2.16）歲;疾病類型：9例肺鱗癌，21例肺腺癌;TNM分期：4例Ⅱ期，16例Ⅲ期，10例Ⅳ期。對照組女12例，男18例;年齡37～68歲，平均（55.64±2.10）歲;疾病類型：11例肺鱗癌，19例肺腺癌;TNM分期：5例Ⅱ期，17例Ⅲ期，8例Ⅳ期。兩組一般資料比較，差異均無統計學意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組近期臨床療效比較 研究組近期總有效率為80.00%高于對照組的46.67%，差異有統計學意義（字2=6.426，P<0.05），見表1。

2.3 兩組治療前后生活質量評分比較 治療前，兩組各項生活質量評分比較，差異均無統計學意義（P>0.05）;治療后，兩組各項生活質量評分均高于治療前，且研究組均高于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）。見表2。

2.4 兩組治療前后炎癥介質水平比較 治療前，兩組ACE、IL-6、TGF-β、IL-10、TNF-α水平比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。治療后，兩組ACE、IL-10水平均高于治療前，TGF-β、IL-6、TNF-α水平均低于治療前，且研究組ACE、IL-10水平均高于對照組，TGF-β、IL-6、TNF-α水平均低于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）。見表3。

2.5 兩組毒副反應發生情況比較 研究組骨髓抑制、放射性肺炎、放射性食管炎發生率均低于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05），見表4。

3 討論

肺癌是常見的一種惡性腫瘤，依據組織病理學特點不同，可以分為小細胞癌和非小細胞癌，其中非小細胞肺癌主要包含鱗癌、腺癌兩個亞型。肺癌沒有傳染性但具有一定的遺傳易感性和家族聚集性。肺癌患者的臨床癥狀和腫瘤的類型、大小、發生部位、發展階段、有無并發癥、轉移等密切相關，部分患者可能沒有明顯的疾病癥狀，當疾病發展到一定階段才出現;而有癥狀的患者最常出現的癥狀為喘鳴、咳嗽、發熱、胸痛、咯血等，嚴重的會導致呼吸衰竭。較多患者確診時均處于中晚期，往往失去了最佳的手術時機，具有較高的病死率，且中晚期患者的自然生存期相對較短，嚴重威脅患者的生命安全[6]。目前針對中晚期的肺癌患者多給予放、化療，但放、化療均會損傷患者的機體，因此臨床中需要深入研究，找到能降低不良反應發生率同時也能保證療效的方法[7]。

放療治療肺癌時其放射線會引發并發癥，臨床中常見的并發癥就是放射性肺炎，主要發生原因是正常肺組織受到放射線的損傷發生特殊炎癥[8]。放射治療時放射線損傷正常組織無法避免，損傷后會導致肺組織的毛細血管通透性增加，引發免疫因子浸潤、肺泡水腫，從而導致不可逆的肺組織損傷[9]。相關研究指出，肺組織正常單次最高的承受放射性物質的量小于5 Gy，總量低于50 Gy，如果治療時超出上述劑量，會損傷正常的肺組織引發炎癥[10]。一旦發生放射性肺炎，會對靶區劑量造成限制，導致患者的局部控制率較低，且其會引發呼吸困難、咳嗽等癥狀，嚴重影響患者的生活質量[11]。

谷胱甘肽其活性狀態就是還原型谷胱甘肽（GSH），其在哺乳動物體內廣泛分布，是一種低分子多肽物質，其主要功能基團是巰基，具有整合解毒，維持、修復細胞膜的生物功能，保護細胞膜，抗氧化，減輕細胞損傷的作用，常用于降低放療導致的心肌毒性、放射性黏膜炎以及神經毒性的治療中[12]。同時其對機體中氧自由基的清除以及蛋白質的合成有利，可以有效避免器官組織的過氧化損傷，從而保護細胞[13]。另外，巰基能結合碘乙酸、鉛等毒素，達到整合解毒的效果，有利于機體中有毒物質的排泄，從而降低放療導致的細胞組織損傷[14]。相關研究表明，放療藥物的毒性損害肝臟時，會誘導大量氧自由基的生存，導致肝臟過氧化損傷，同時會抑制肝臟中谷胱甘肽的合成，加速其消耗，導致肝臟形成了惡性損傷循環[15]。有研究證實，針對肺癌放療治療患者，給予外源性GSH，可以有效改善患者體內的谷胱甘肽含量，GSH可以結合放療藥物的代謝物，從而達到整合解毒的效果，能有效提高患者肝細胞的抗氧化能力，具有保護肝細胞，增強肝臟代謝活性的作用[16]。另外，其活性物質巰基可以結合肝臟中的自由基，從而加速氧自由基的清除，降低肝臟的過氧化損傷[17]。以往有研究證實，腎臟對谷胱甘肽的利用能力和其對放療藥物毒性的抵抗作用呈正相關[18]。另有研究表明GSH聯合順鉑應用于惡性腫瘤的治療中，在不影響治療效果的同時可以降低順鉑導致的肝腎損傷[19]。本結果顯示：研究組骨髓抑制、放射性肺炎、放射性食管炎發生率均低于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05），表明IGRT治療后的肺癌患者應用GSH治療可以有效降低發生毒副反應的概率，有利于治療效果的提高。放射性肺損傷是放射性治療后最嚴重的一種并發癥，對患者的生存質量有嚴重影響[20]。靶細胞損傷產生會增加細胞因子的合成，細胞中炎癥介質的相互傳導會引發肺組織損傷[21]。有研究指出，放射性肺損傷的發生與多種細胞因子的相互作用有關，且有研究證實放射性肺損傷的發生和ACE、IL-6等細胞因子水平密切相關。ACE是一種外肽酶，能反映血管內皮細胞的功能，有研究指出，肺癌患者治療中ACE的水平表達越低就代表肺部損傷越嚴重，患者的死亡風險更大、治愈率更低[22]。IL-6在放射性肺損傷的進展中有參與，是重要的一種促炎性因子，主要由肺成纖維細胞、肺泡巨噬細胞、T細胞以及肺泡Ⅱ型商品細胞產生。TGF-β有調節免疫功能以及細胞的生長分化的作用;TNF-α是重要的延續反應細胞因子，與IL-6一樣在放射性肺損傷的進展中有重要作用[23]。IL-10是重要的一種多功能負性調節因子，也是最重要的一種抗炎性細胞因子。本研究結果顯示：治療后，研究組ACE、IL-10水平均高于對照組，TGF-β、IL-6、TNF-α水平均低于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）。表明IGRT治療后的肺癌患者應用GSH治療可以減低患者機體中的炎性因子水平，有利于降低并發癥發生率。

生活質量能綜合反應放療患者的生存狀態，同時也可以用于治療方式是否可取的評估中[24]。結果還顯示：研究組近期總有效率為80.00%高于對照組的46.67%，差異有統計學意義（P<0.05）。治療后，研究組生理功能、軀體疼痛、社會功能、總體健康評分均高于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）。表明IGRT治療后的肺癌患者應用GSH治療可以提高治療效果和患者的生活質量。

綜上所述，相較于單獨應用IGRT，聯合應用IGRT+還原型谷胱甘肽治療效果更佳，可以有效降低毒副反應的發生率以及患者機體中的炎癥介質水平，提高治療效果的同時提高患者的生活質量，值得推廣和應用。

參考文獻

[1] Hussain T，Al-Attas O S，Alamery S，et al.The plant flavonoid，fisetin alleviates cigarette smoke-induced oxidative stress，and inflammation in Wistar rat lungs[J/OL].Journal of Food Biochemistry，2019，43（3）：e12962.

[2] Luengo A，Abbott K L，Davidson S M，et al.Reactive metabolite production is a targetable liability of glycolytic metabolism in lung cancer[J].Nature Communications，2019，10（1）：5604.

[3]李洪振，高獻書，亓昕，等.寡轉移CRPC原發灶與轉移灶全覆蓋放療的療效和毒性反應分析[J].中華泌尿外科雜志，2021，42（2）：122-126.

[4] Fereidoonnezhad M，Mirsadeghi H A，Abedanzadeh S，et al.

Synthesis and biological evaluation of thiolate gold（I） complexes as thioredoxin reductases （TrxRs） and glutathione reductase （GR） inhibitors[J].New Journal of Chemistry，2019，43（33）：13173-13182.

[5] Marcen M，Cebrian G，Ruiz-Artiga V，et al.Protective effect of glutathione on Escherichia coli cells upon lethal heat stress[J].Food Research International，2019，121：806-811.

[6]賈春雷，喬俏，韓凝，等.診斷級CT系統對鼻咽癌患者調強放射治療中擺位誤差的評估[J].中國醫科大學學報，2020，49（1）：93-96.

[7] Xu Y，Bankhead A，Tian X，et al.Deletion of Glutathione S-Transferase Omega 1 Activates Type I Interferon Genes and Downregulates Tissue Factor[J].Cancer Research，2020，80（17）：530.

[8]何天宇，李思涵，李光.磁共振增強掃描序列在合并阻塞性肺炎或肺不張肺癌放療靶區勾畫價值[J].中華放射腫瘤學雜志，2020，29（5）：369-373.

[9] Yang H，Xiang S，Kazi A，et al.The GTPase KRAS suppresses the p53 tumor suppressor by activating the NRF2-regulated antioxidant defense system in cancer cells[J].Journal of Biological Chemistry，2020，295（10）：3055-3063.

[10]代元飛.圖像引導放療（IGRT）在肺部惡性腫瘤治療中的應用價值[J].名醫，2019，7：158.

[11] Bruntz R C，Belshoff A C，Zhang Y，et al.Inhibition of Anaplerotic Glutaminolysis Underlies Selenite Toxicity in Human Lung Cancer[J].Proteomics，2019，19（21-22）：1800486.

[12]李崇堯，陳瑩瑩，宋鵬，等.增塑劑DIDP對肝臟氧化應激損傷及VitE拮抗作用研究[J].生態毒理學報，2019，14（6）：170-178.

[13] Hong B J，Park W Y，Kim H R，et al.Oncogenic KRAS Sensitizes Lung Adenocarcinoma to GSK-J4-Induced Metabolic and Oxidative Stress[J].Cancer Research，2019，79（22）：5849-5859.

[14]李娟，何娟，毛恩強，等.還原型谷胱甘肽對重癥患者使用萬古霉素致藥物性腎損傷的保護作用[J].中華危重病急救醫學，2020，32（7）：819-823.

[15] Gorrini C，Mak T W.Glutathione Metabolism：An Achilles’ Heel of ARID1A-Deficient Tumors[J].Cancer Cell，2019，35（2）：161-163.

[16]金磊，郭潔，劉昊，等.漢防己甲素通過促進HIF-1α降解增強p53缺陷型非小細胞肺癌的放療敏感性[J].中國腫瘤臨床，2020，47（20）：24-30.

[17] GUO W W，ZHANG Z T，WEI Q C， et al.Intracellular Restructured Reduced Glutathione-Responsive Peptide Nanofibers for Synergetic Tumor Chemotherapy[J].Biomacromolecules，2020，21（2）：444-453.

[18] Safaeipour M，Jauregui J，Castillo S，et al.Glutathione Directly Intercepts DNA Radicals to Inhibit Oxidative DNA-Protein Cross-Linking Induced by the One-Electron Oxidation of Guanine[J].Biochemistry，2019，58（46）：4621-4631.

[19]許錦彪，邱峰.局限期小細胞肺癌胸部放療劑量和分割方式研究進展[J].中華放射腫瘤學雜志，2019，28（6）：463-466.

[20] Demecsová L，Zelinová V，Liptáková L，et al.Indole-3-butyric acid priming reduced cadmium toxicity in barley root tip via NO generation and enhanced glutathione peroxidase activity[J].Planta，2020，252（3）：46.

[21]李娟，張海英，胡偉剛，等.應用射野角度和多目標優化提高肺癌放療計劃的執行效率[J].中國癌癥雜志，2019，29（3）：48-53.

[22]張惠姍，王捷忠，張偉，等.局部晚期非小細胞肺癌患者放化療的預后相關因素分析[J].福建醫科大學學報，2019，53（4）：32-37.

[23] QIN Z，DU T，ZHENG Y，et al.Glutathione Induced Transformation of Partially Hollow Gold-Silver Nanocages for Cancer Diagnosis and Photothermal Therapy[J/OL].Small，2019，15（35）：e1902755.

[24]王珍珍，李嘯天，阮翹，等.18F-FMISO PET/CT對非小細胞肺癌放療前后乏氧情況的監測及療效評價[J].中華核醫學與分子影像雜志，2019，39（5）：262-265.

（收稿日期：2021-10-08） （本文編輯：張明瀾）