匹多莫德聯合孟魯司特鈉/布地奈德/福莫特羅對兒童咳嗽變異性哮喘肺功能及氣道炎癥的影響

趙娟麗，張會俠，劉建軍

1.澄城縣醫院兒科，陜西 渭南 715200；2.神木市醫院藥劑科，陜西 榆林 719300

咳嗽變異性哮喘是臨床常較為特殊的哮喘，刺激、持續性咳嗽是其主要表現，且發生于深夜，主要發病群體為兒童，若治療不及時可嚴重影響患兒的生長發育及生活質量[1]?？人宰儺愋韵l病機制復雜，既往臨床多采用β-受體激動劑、糖皮質激素或支氣管舒張劑對其進行治療，該治療方案對青少年具有理想的治療效果，但在兒童中，經上述治療后癥狀可得到緩解，但停藥易復發，且其不良反應對兒童組織、器官功能均造成損傷[2]。孟魯司特鈉為白三烯受體劑，是治療兒童咳嗽變異性哮喘的常用藥物，可有效緩解癥狀，抑制氣道高反應，抑制支氣管痙攣，但因其發病機制復雜且無統一定論，因此尚無行之有效的治療方案[3]。匹多莫德為新型口服免疫抑制劑，可糾正T淋巴細胞亞群紊亂，調節機體免疫能力，但其對于咳嗽變異性哮喘的治療應用研究較少[4]。因此，筆者開展了布地納德/福莫特羅吸入聯合孟魯司特鈉與匹多莫德治療兒童咳嗽變異性哮喘的研究，旨在為臨床診療提供合理方案。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2019 年1 月至2020年1月期間澄城縣醫院兒科收治的150例兒童咳嗽變異性哮喘的診療情況。納入標準：①符合中國兒童慢性咳嗽診斷與治療指南(2013 年修訂)[5]中咳嗽變異性哮喘診斷標準；②咳嗽時間≥4 周，初次就診；③血常規正常，無異物吸入史。排除標準：①合并其他惡性腫瘤疾病或先天性心臟病者；②合并重要臟器功能不全或甲狀腺異常者；③近1 個月內接受激素或免疫抑制劑藥物治療者；④伴有免疫性疾病或凝血功能障礙者；⑤因肺炎、哮喘、肺結核等引起咳嗽者。按照治療方法不同將患兒分為觀察組、對照組1、對照組2，每組50 例。觀察組中男性26 例，女性24 例；年齡 4～12 歲，平均(7.23±1.32)歲；病程1～10 個月，平均(5.23±1.39)個月。對照組1中男性28例，女性22例；年齡 2～12 歲，平均(7.19±1.43)歲；病程 1～10 個月，平均(5.19±1.42)個月。對照組2中男性27例，女性23例；年齡3～11 歲，平均(7.20±1.50)歲；病程 1～10 個月，平均(5.21±1.39)個月。三組患兒的上述一般資料比較差異均無統計學意義(P＞0.05)，具有可比性。本研究經醫院醫學倫理委員會批準。

1.2 治療方法

1.2.1 對照組1 采用吸入布地納德/福莫特羅治療。給予布地奈德混懸液(生產廠家：阿斯利康制藥有限公司生產；規格：2 mL：1 mg；國藥準字：J20110806)吸入治療，每次100～200 μg，2 次/d；福莫特羅(生產廠家：天衡制藥有限公司；規格：40 μg*20片；國藥準字：H20080780)吸入治療，每次 40 μg，1 吸/1 次，2 次/d，治療8周。

1.2.2 對照組2 在對照組1 治療基礎上聯合孟魯司特鈉治療?？诜萧斔咎剽c片(生產廠家：杭州鑫宏醫藥公司；規格：10 mg×5 片/盒；國藥準字：HZ20130047)5 mg，1次/d，睡前口服，1周為1個療程，治療8周。

1.2.3 觀察組 在對照組1 和對照組2 基礎上聯合匹多莫德治療。給予匹多莫德口服液(生產廠家：江蘇吳中醫藥有限公司；規格：0.4 g/支；國藥準字：H20030463)治療，3次/d，1周為1個療程，連續治療8周。

1.3 觀察指標 ①治療效果及不良反應情況；②治療前后的肺功能變化：包括呼氣峰流速值(PEF)、肺活量(FVC)、第一秒時間用力呼出氣體容量(FEV1)，采用V max6200 型肺功能儀檢測肺功能。③治療前后炎癥因子的變化：炎癥因子包括血清腫瘤壞死因子-α (TNF-α)、白細胞介素-4 (IL-4)、免疫球蛋白 E(IgE)及全血嗜酸性粒細胞計數(EOS)。檢測方法：采集患兒入院次日和治療8周時空腹靜脈血4 mL，離心待測，血清TNF-α、IL-4 的檢測采用放射免疫法血，IgE 的檢測用放射免疫法；采用全自動血細胞分析儀器(生產廠家：濟南漢南醫療器械有限公司；型號：HF-3800)測定EOS變化，步驟按儀器或試劑盒說明書進行。

1.4 療效評定標準[6]顯效：癥狀顯著減輕，咳嗽消失；有效：咳嗽明顯減輕，偶有咳嗽但不影響睡眠；無效：癥狀無改善，影響睡眠?？傆行?(治愈+顯效+有效)/病例數×100%。

1.5 統計學方法 應用SPSS20.0 統計軟件分析數據，計量資料以均數±標準差()表示，兩兩比較采用t檢驗，多組比較采用方差分析，計數資料比較采用χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 三組患兒的治療效果比較 觀察組患兒的治療總有效率為94.0%，明顯高于對照組1的80.0%和對照組2 的74.0%，差異具有統計學意義(P＜0.05)，見表1。

2.2 三組患兒治療前后的肺功能比較 與治療前比較，三組患兒的PEF、FCV、FEV1 均升高，且觀察組上述指標明顯高于對照組1、對照組2，差異均有統計學意義(P＜0.05)，見表2。

2.3 三組患兒治療前后的炎癥因子水平比較 與治療前比較，患兒患兒的TNF-α、IL-4、IgE、EOS 表達水平明顯降低，且觀察組明顯低于對照組1、對照組2，差異均有統計學意義(P＜0.05)，見表3。

表2 三組患兒治療前后的肺功能比較()

表2 三組患兒治療前后的肺功能比較()

注：與本組治療前比較，aP＜0.05；與對照組1比較，bP＜0.05；與對照組2比較，cP＜0.05。

組別 例數PEF(L/s) FVC(L) FEV1(L)50 50 50觀察組對照組2對照組1 F值P值治療前108.13±9.37 107.98±9.78 107.32±8.77 0.112 0.898治療后142.25±11.14abc 131.21±10.31a 130.98±12.02a 16.601 0.001治療前2.98±0.41 2.95±0.48 3.02±0.56 0.261 0.772治療后3.95±0.62abc 3.21±0.52a 3.30±0.41a 29.721 0.001治療前1.21±0.21 1.27±0.30 1.26±0.29 0.712 0.493治療后1.89±0.34abc 1.52±0.36a 1.49±0.33a 21.032 0.001

表3 三組患兒治療前后的炎癥因子水平比較()

表3 三組患兒治療前后的炎癥因子水平比較()

注：與本組治療前比較，aP＜0.05;與對照組1比較，bP＜0.05；與對照組2比較，cP＜0.05。

組別 例數TNF-α(ng/L)IL-4(ng/L) IgE(U/mL) EOS(×109)觀察組對照組2對照組1 F值P值50 50 50治療前98.23±7.12 97.89±6.59 97.82±7.02 0.051 0.905治療后65.13±5.17abc 76.28±6.23a 77.52±4.02a 85.701 0.001治療前105.23±8.16 104.98±7.98 105.12±9.02 0.010 0.988治療后76.12±6.13abc 89.17±6.20a 90.12±5.79a 83.811 0.001治療前112.25±10.14 113.02±9.58 114.78±6.79 1.052 0.353治療后71.12±8.23abc 85.37±7.94a 86.12±6.47a 62.072 0.001治療前1.56±0.31 1.52±0.28 1.53±0.32 0.23 0.792治療后0.89±0.21abc 1.24±0.30a 1.26±0.12a 43.741 0.001

2.4 三組患兒的不良反應比較 治療后，三組患兒的總不良反應發生率比較差異無統計學意義(P＞0.05)，見表4。

表4 三組患兒的不良反應比較(例)

3 討論

隱匿性哮喘亦稱兒童咳嗽變異性哮喘，多發生于兒童，與哮喘的病理改變類似，且大約30%的兒童咳嗽與變異性哮喘息息相關，嚴重損害呼吸系統，肺功能，以致使病情遷延難愈，增加臨床治療難度[7]。資料顯示[8]，5年中大約有30%的咳嗽變異性哮喘患兒隨著病情進展，逐漸發展為典型的支氣管哮喘，有礙患兒生長發育，增加社會及家庭負擔。

布地納德是常見的糖皮質激素類藥物，抗炎作用強大，具有抑制氣道炎癥及穩定細胞的作用，且霧化吸入的形式給藥可促進肺部吸收，生理利用度高[9]。福莫特羅是治療支氣管哮喘、慢性氣管炎、肺氣腫等疾病的常用藥物，發揮擴張氣管的作用，以吸入的方式給藥，藥效持續時間長達12 h[10]。但上述兩種藥物聯合用于治療兒童咳嗽變異性哮喘雖可緩解癥狀，但不能緩解因白三烯所介導的炎癥反應[11]。隨著研究的不斷深，有學者發現，孟魯司特鈉為特異性白三烯受體拮抗劑，有效彌補了上述兩種藥物聯合的不足之處[12]。其作用機制主要為：通過抑制半胱氨酰白三烯受體及血管通透性，從而可以有效緩解氣道痙攣。且以口服的方式給藥，能夠使得藥效得以快速吸收，并在服藥3 h后將藥效達到峰值，與血漿的結率以＞99.00%，患兒耐受性好，其不良反應與安慰劑相似，發生率低且程度輕，將其長期用于哮喘疾病的治療，具有較高的安全性[13]。匹多莫德為人工合成的新型二肽免疫調節劑，具有促進特異性免疫反應的作用，激活自然殺傷細胞，提高呼吸道免疫力的作用。本研究重點分析了上述藥物聯合治療兒童咳嗽變異性哮喘的作用。結果表明，上述藥物聯合治療的總有效率為94.0%，明顯高于布地納德/福莫特羅聯合孟魯司特鈉治療總有效率(80.0%)及單純布地納德/福莫特羅治療總有效率(74.0%)，提示四藥聯合具有協同增效的作用，可提高臨床治療兒童咳嗽變異性哮喘的臨床效果。

夜間、凌晨是患兒咳嗽高發階段，若出現氣道高反應性，則加速疾病進展，增加臨床治療難度。肺功能檢測能夠充分體現人體呼吸系統的真實生理功能，幫助判斷及鑒別疾病，以助于準確反映兒童咳嗽變異性哮喘的病情嚴重程度[14]。結果表明，四藥聯合治療可有效改善患兒的肺功能，且改善效果明顯優于吸入布地奈德/福莫特羅聯合孟魯司特鈉及單純吸入布地納德/福莫特羅治療的患兒，表明四藥聯合應用可有效緩解咳嗽癥狀，促進肺功能恢復。分析原因為：孟魯司特鈉可有效和閾值白三烯導致的支氣管痙攣，從而促進肺功能恢復，而匹多莫德屬于免疫調節劑，可有效提高呼吸道免疫力，從而改善患兒的肺功能?？人宰儺愋韵陌l生是由多種炎癥細胞及氣道持續性炎癥作用所致，與免疫狀態密切相關[15]。研究發現[16]，免疫因子IgE與咳嗽變異性哮喘的發生、發展緊密相關，當機體組織受到刺激時其表達水平異常升高，提示病情加重。IL-4位T淋巴細胞成員，具有調劑T淋巴細胞、巨噬細胞作用。TNF-α是臨床常見的促炎因子，主要由單核、巨噬分泌而來，存在于多種病變改變中。EOS 為咳嗽變異性哮喘的病理基礎，白三烯是引發支氣管哮喘的重要炎性介質，與受體結合后促使EOS 聚集，誘導支氣管痙攣，從而引發哮喘[17]。本研究結果表明，四藥聯合治療后患兒的TNF-α、IL-4、IgE、EOS 表達水平明顯降低，表明四藥聯合具有協同作用，可有有效抑制炎癥反應，改善機體免疫功能。

此外，從安全性方面看，兩種方案治療后不良反應發生率無明顯差異。表明四藥聯合應用于兒童咳嗽變異性哮喘不會增加不良反應。但本次研究所納入的樣本量較少，且研究時間較短，在今后的臨床研究中可擴大樣本量，增加隨訪時間進行分析探討。

綜上所述，孟魯司特鈉聯合吸入布地納德/福莫特羅/匹多莫德治療兒童咳嗽變異性哮喘可有效改善患兒肺功能，降低氣道炎癥反應，改善患兒免疫功能，效果顯著，安全性高，可在臨床推廣使用。