低分子肝素聯(lián)合胰島素對高脂血癥性胰腺炎的療效及對血清炎癥介質(zhì)與凝血指標(biāo)的影響*

丁光偉,王全智,高春耕,段淑芬

河南科技大學(xué)附屬許昌市中心醫(yī)院消化內(nèi)科(河南許昌 461000)

急性胰腺炎(acute pancreatitis，AP)為臨床高發(fā)急腹癥，具有過程兇險、致死率高等特點。該病常見誘因有飲酒、膽道疾病及高脂血癥等。研究資料顯示[1]，高脂血癥性胰腺炎(hypertrygliceridemic pancreatitis，HLP)在AP中占比>12%，且近年來飲食結(jié)構(gòu)的變化使得其發(fā)病率逐年攀升。高脂血癥可導(dǎo)致AP病情加重，累及腎臟、肺及胃腸道等多種器官，且面臨著更高的敗血癥、感染等并發(fā)癥風(fēng)險，威脅患者生命健康。另有研究[2]證實，相較于其他原因所致AP，HLP患者血液黏稠度更高，且全身炎癥反應(yīng)更為嚴(yán)重。低分子肝素為常用抗凝劑，可降低血液黏稠度及血脂水平，胰島素同樣具有降脂作用，已有學(xué)者將兩者用于HLP的治療[3-4]，但目前鮮有關(guān)于兩者聯(lián)合用于HLP臨床療效的研究。為此，本研究通過回顧性分析105例HLP患者的臨床資料，探究低分子肝素聯(lián)合胰島素的療效及對患者血清炎癥介質(zhì)及凝血指標(biāo)的影響。現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2017年8月至2019年8月期間我院HLP患者的臨床資料，均采用常規(guī)治療，其中32例聯(lián)合低分子肝素治療(A組)，36例聯(lián)合胰島素治療(B組)，37例聯(lián)合低分子肝素、胰島素治療(C組)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)均符合《胰腺疾病內(nèi)鏡診斷與治療學(xué)》中HLP診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]，患者以腹痛、惡心等為主要臨床表現(xiàn)，經(jīng)影像學(xué)檢查證實；(2)血淀粉酶(AMS)≥3倍正常值；(3)三酰甘油(TG)≥11.3 mmol/L。

排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)其他原因所致急性上腹部疼痛；(2)膽石癥、酗酒等原因所致胰腺炎；(3)伴有心、肝、腎等主要器官功能異常；(4)近期使用過抗凝藥物；(5)妊娠期、哺乳期患者；(6)臨床資料缺失患者。

3組患者基本資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。本研究經(jīng)本院倫理委員會批準(zhǔn)，患者簽署知情同意書。

1.2 方法 105例HLP患者均采用常規(guī)治療。禁食并行保留灌腸；維持酸堿及水電解質(zhì)平衡；使用抗休克藥物及生長抑素、降脂藥物、鎮(zhèn)痛藥物；必要時行腸內(nèi)、腸外營養(yǎng)支持及機械通氣。A組患者在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上采用低分子肝素治療。低分子肝素鈣注射液(深圳賽保爾生物藥業(yè)有限公司；國藥準(zhǔn)字H20060190；1.0 mL:5000AXa單位)皮下注射，每次0.1 mL/10 kg，12 h/次。觀察患者是否存在出血傾向，一旦發(fā)生立刻停用。B組患者在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上采用胰島素治療。胰島素注射液(四川川大華西藥業(yè)股份有限公司；國藥準(zhǔn)字H51022976；10 mL:400單位)餐前15～30 min行皮下注射，每次0.1 U/kg，3次/d。加強對患者血糖的監(jiān)測，必要時靜脈輸注50 g/L葡萄糖注射液以預(yù)防低血糖發(fā)生。C組患者在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合低分子肝素、胰島素治療。用法與用量同A組、B組。3組患者均治療7 d。

表1 3組患者基本資料對比

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 3組恢復(fù)情況比較 包括腹痛消失、恢復(fù)進食、尿淀粉酶(UAMY)恢復(fù)正常、AMS恢復(fù)正常時間。采用蘇氏法測定UAMY，以80～300 U/L為恢復(fù)正常標(biāo)準(zhǔn)；采用酶速率法測定AMS，以20～90 U/L為恢復(fù)正常標(biāo)準(zhǔn)。所需試劑及試劑盒購自上海紫星生物技術(shù)有限公司。

1.3.2 3組臨床療效比較 評價依據(jù)為《中國急性胰腺炎診治指南》[6]，顯效：患者腹痛、惡心、嘔吐等癥狀明顯改善，UAMY、AMS等實驗室指標(biāo)基本正常；有效：患者腹痛、惡心、嘔吐等癥狀有所改善，UAMY、AMS等實驗室指標(biāo)好轉(zhuǎn)；無效：患者癥狀未改善甚至加重，UAMY、AMS等實驗室無變化。總有效率=(顯效+有效)/總例數(shù)×100%。

1.3.3 3組治療前后血清炎癥介質(zhì)水平比較 包括血清C反應(yīng)蛋白(C reactive protein，CRP)、白細胞介素-6(interleukin-6，IL-6)、巨噬細胞移動抑制因子(macrophage migration inhibitory factor，MIF)。采集患者空腹時5 mL靜脈血，2 800 r/min離心15 min，收集上清液，采用CRP、IL-6、MIF酶聯(lián)免疫吸附試劑盒(南京卡米洛生物工程有限公司)測定上述指標(biāo)水平，嚴(yán)格參照試劑盒說明書要求流程操作，采用BIOBASE-EL10A型酶聯(lián)免疫檢測儀(濟南來寶醫(yī)療器械有限公司)對吸光光度值進行測定，根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)曲線計算樣本濃度。

1.3.4 3組治療前后凝血指標(biāo)比較 包括血漿D-二聚體(D-dimer，D-D)、纖維蛋白原(fibrinogen，F(xiàn)IB)、抗凝血酶-Ⅲ(antithrombin-Ⅲ，AT-Ⅲ)，凝血酶原時間(prothrombin time，PT)。使用發(fā)色底物法、反向間接血凝法、酶聯(lián)免疫吸附法測定AT-Ⅲ、FDP、D-D，所需試劑及試劑盒購自上海紫星生物技術(shù)有限公司；采用CA-6000全自動血凝分析儀(德國蘭波公司CA-6000)測定PT。

1.3.5 3組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 統(tǒng)計3組治療期間牙齦出血、皮疹、用藥部位水腫、低血糖等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

2 結(jié)果

2.1 3組恢復(fù)情況比較 3組腹痛消失、恢復(fù)進食、UAMY恢復(fù)正常、AMS恢復(fù)正常時間比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，C組上述指標(biāo)均顯著短于A組、B組(P<0.05)，A組、B組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 3組恢復(fù)情況比較

2.2 3組臨床療效比較 3組臨床總有效率比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，C組顯著高于A組、B組(P<0.05)，A組、B組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表3 3組臨床療效比較 例(%)

2.3 3組治療前后血清炎癥介質(zhì)水平比較 3組治療前血清CRP、IL-6、MIF水平比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，治療后比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；C組治療后血清CRP、IL-6、MIF水平均顯著低于A組、B組(P<0.05)，A組、B組上述指標(biāo)比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表4。

表4 3組治療前后血清炎癥介質(zhì)水平比較

2.4 3組治療前后凝血指標(biāo)比較 3組治療前D-D、FIB、AT-Ⅲ、PT比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，治療后比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；C組治療后D-D、FIB均顯著低于A組、B組(P<0.05)，AT-Ⅲ顯著高于A組、B組(P<0.05)，PT顯著長于A組、B組(P<0.05)，A組、B組治療后上述指標(biāo)比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表5。

2.5 3組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 3組不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表6。

表5 3組治療前后凝血指標(biāo)比較

表6 3組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 例(%)

3 討論

HLP發(fā)病機制復(fù)雜，臨床上多認(rèn)為與以下機制相關(guān)：高脂血癥誘使血液黏稠度增加，乳糜微粒堵塞胰腺微血管，導(dǎo)致胰腺微循環(huán)障礙；高濃度不飽和脂肪酸(unsaturated fatty acid，UFA)引起鈣超載，誘發(fā)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)，促使細胞凋亡，進而造成胰腺組織壞死；高濃度UFA激活磷脂酶A2，促進血栓素A2及血小板活化因子生成，誘發(fā)微循環(huán)障礙，增加氧自由基生成；高濃度胰腺蛋白酶導(dǎo)致缺血再灌注損傷，促使胰腺間質(zhì)炎癥介質(zhì)釋放量的增加，進而導(dǎo)致微血管損傷[7-8]。由此可見，尋找有效降低HLP炎癥介質(zhì)水平及改善凝血指標(biāo)的藥物對HLP轉(zhuǎn)歸有重要意義。

本研究中，C組腹痛消失、恢復(fù)進食、UAMY恢復(fù)正常、AMS恢復(fù)正常時間均短于A組、B組，且臨床總有效率高于A組、B組，表明低分子肝素聯(lián)用胰島素治療HLP在促進患者恢復(fù)及改善臨床療效上的效果優(yōu)于兩者單獨用藥。低分子肝素可激活脂蛋白酶，降解極低密度脂蛋白中乳糜顆粒，進而降低三酰甘油(TG)水平。但鄧麗蕓等[9]研究顯示，僅采用低分子肝素治療HLP總有效率僅為77%左右，效果并不理想。胰島素同樣具有降低TG水平的作用，分析與其激活胰蛋白酶，加快乳糜顆粒與TG的分解有關(guān)，且其作為促合成激素可改善患者高分解狀態(tài)及負氮平衡，加快胰腺細胞恢復(fù)。王玉柱等[10]證實，HLP患者采用胰島素降脂治療可顯著縮短患者恢復(fù)所需時間，與本研究結(jié)果相似。低分子肝素聯(lián)用胰島素可發(fā)揮兩者協(xié)同作用，增強降脂效果，減輕TG分解產(chǎn)物對腺泡細胞的損傷，促進患者病情恢復(fù)。

此外，本研究還顯示，3組治療后血清CRP、IL-6、MIF水平較治療前均降低，且C組上述指標(biāo)均低于A組、B組，表明低分子肝素與胰島素單獨使用均可減輕HLP患者炎癥反應(yīng)，但兩者聯(lián)合效果更佳。CRP為機體感染時肝臟釋放的急性蛋白，IL-6為多種細胞分泌的炎癥介質(zhì)，兩者在機體炎癥反應(yīng)中均有參與，已有研究[11]證實HLP中CRP、IL-6水平異常升高，且對應(yīng)治療后病情有所好轉(zhuǎn)。MIF由活化T淋巴細胞生成，可誘導(dǎo)巨噬細胞及被激活的淋巴細胞釋放更多的炎癥介質(zhì)。汪斌等[12]通過建立重癥急性胰腺炎大鼠模型，發(fā)現(xiàn)MIF在其肝內(nèi)膽管細胞中處于高表達狀態(tài)，表明MIF在胰腺炎中的促炎作用。低分子肝素可抑制內(nèi)毒素誘發(fā)的促炎因子及核因子表達，進而促使炎癥遞質(zhì)合成、表達下調(diào)。胰島素治療HLP時可維持血糖水平正常，減輕應(yīng)激性高血糖所致的炎癥反應(yīng)及對機體的損傷[13]。董倩蘭等[14]研究認(rèn)為，推測胰島素抗炎作用的機制為激活PI3K/Akt通路，增強IκB對核因子-κB(NF-κB)的影響，進而調(diào)節(jié)炎癥介質(zhì)合成、分泌。低分子肝素與胰島素聯(lián)合治療HLP具有協(xié)同抗炎作用，降低炎癥介質(zhì)水平。

本研究中，3組治療后D-D、FIB、AT-Ⅲ、PT較治療前均有所改善，且C組治療后D-D、FIB低于A組、B組，AT-Ⅲ高于A組、B組，PT長于A組、B組，表明低分子肝素與胰島素單獨使用均可改善患者凝血指標(biāo)，但兩者聯(lián)合效果更佳。D-D由交聯(lián)纖維蛋白特異性分解生成，與FIB同為反映機體凝血功能的重要指標(biāo)，異常升高表明機體處于高凝狀態(tài)，且存在纖溶亢進。AT-Ⅲ為機體抗凝系統(tǒng)功能的體現(xiàn)，升高通常不會導(dǎo)致病理學(xué)結(jié)果，降低則多見于血液凝固性升高類疾病。PT為凝血酶原轉(zhuǎn)化為凝血酶、血漿凝固時間，其過短表明機體處于高凝狀態(tài)。研究證實[15]，胰腺炎患者凝血系統(tǒng)功能障礙，D-D、FIB、AT-Ⅲ、PT等指標(biāo)異常，對其進行糾正可有效提升預(yù)后。低分子肝素為抗凝藥物，可減少血管內(nèi)皮細胞損傷，增加組織纖溶酶原激活物的釋放，進而降低血液黏稠度、預(yù)防血栓生成，改善血液微循環(huán)[16]。胰島素可增強血管內(nèi)皮功能，激活血小板上內(nèi)皮型一氧化氮合酶，促進可調(diào)控NO釋放，進而擴張血管、降低其通透性，改善機體高凝狀態(tài)，與低分子肝素聯(lián)用可從不同機制上發(fā)揮抗凝效果，促進凝血指標(biāo)的改善[17]。

綜上所述，HLP治療中聯(lián)用于低分子肝素與胰島素，在加快患者恢復(fù)速度、提升臨床療效、減輕炎癥反應(yīng)、改善凝血指標(biāo)上效果優(yōu)于兩者單獨應(yīng)用，且安全可靠。