SSRIs聯合坦度螺酮對首發焦慮性抑郁癥患者免疫炎癥指標及氧化應激水平的影響

王梟亞,宋籽良

麗水市第二人民醫院精神科(浙江麗水 323000)

抑郁癥是困擾人們正常生活的一種精神類疾病，具有發病率高、社會負擔重、病死率高的特點，臨床表現為動力缺乏、快感和興趣缺失、情緒低落、心情煩躁，病情進展嚴重者會呈現自殺傾向[1-2]。抑郁癥不僅影響到患者的社會功能，對家庭和社會亦帶來沉重的負擔。臨床研究表明[3]，近60%的抑郁癥患者伴有焦慮癥狀，焦慮會進一步加重病情。而對于首發焦慮性抑郁癥患者，往往伴隨更為嚴重的煩躁等焦慮情緒，焦慮性抑郁癥會加重損害患者的社會功能，延長抑郁癥病程、增加患者的自殺風險[4]。目前，抗抑郁藥物使用最廣泛的為選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRIs)類藥物，對單一抑郁癥患者療效較好，但對于伴焦慮癥狀患者作用效果不理想，起效較慢。本研究對我院收治的147例首發焦慮性抑郁癥患者，采用SSRIs聯合坦度螺酮對其進行治療，分析對患者免疫炎癥指標和氧化應激水平的影響情況，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取在我院2018年4月至2019年7月期間就診的首發焦慮性抑郁癥患者147例，按隨機數字表法將其分為兩組，對照組73例，觀察組74例。

納入標準：(1)經漢密爾頓焦慮量表(HAMA)評分>14分，漢密爾頓抑郁量表(HAMD)評分>20分，符合《美國精神障礙診斷與統計手冊第4版》診斷標準[5]的焦慮性抑郁癥患者；(2)首次發病，年齡18～60歲；(3)簽訂知情同意書的患者。

排除標準：(1)合并嚴重代謝性和內分泌疾病、神經系統疾病的患者；(2)合并嚴重心肺功能不全、器官衰竭的患者；(3)合并其他精神障礙疾病的患者；(4)近2周內應用心境穩定劑、抗精神病藥物的患者。

本研究經過醫院醫學倫理委員會批準后實施，家屬已對研究目的、方法有進一步了解，能夠充分配合相關治療。兩組患者年齡、BMI、病程等資料差異無統計學意義(P>0.05)，有可比性。見表1。

1.2 方法 兩組患者入院后，向患者及家屬宣教焦慮性抑郁癥的病因、表現以及相關治療方法，告知藥物使用說、定期服藥的重要性、需要進行的血尿常規檢查、定期復查等事項以及飲食指導、心理護理等工作。

表1 兩組患者的一般臨床資料

對照組患者根據其臨床表現，選擇SSRIs藥物(舍曲林、西酞普蘭、氟西汀或帕羅西汀)中的一種進行口服治療，藥物劑量根據臨床癥狀改善情況和個體耐受性進行合理調整，在治療期間始終服用同一種類；對于睡眠障礙的患者，予以苯二氮類藥物小劑量服用。觀察組患者在對照組的基礎上予以坦度螺酮(生產廠家：Sumitomo Dainippon Pharma Co.,Ltd. Ibaraki Plant；國藥準字：J20140020；規格10 mg)，15 mg/次，3次/d，并根據癥狀和年齡適當增減，總劑量≤60 mg/d。兩組患者持續治療8周。

1.3 觀察指標

1.3.1 免疫炎癥指標水平變化情況 對比兩組患者治療前后免疫炎癥指標水平變化情況。免疫炎癥指標包括：單核細胞計數(Mon)、淋巴細胞計數(Lym)、中性粒子計數(Neu)、血小板計數(Plt)、NLR(中性粒子細胞/淋巴細胞比值)、全身免疫-炎癥指數(SIII)=Neu×Plt/Lym。

1.3.2 氧化應激指標水平 對比兩組患者治療前后氧化應激指標水平變化情況。氧化應激指標包括：尿酸(UA)、總膽紅素(TBil)、血清白蛋白(Alb)、一氧化氮(NO)和丙二醛(MDA)。

1.3.3 HAMA和HAMD評分情況 對比兩組患者治療前后HAMA評分和HAMD評分變化情況。HAMD評分[6]：正常者<7分；可能患有抑郁：7～17分；抑郁癥：～24分；嚴重抑郁癥：>24分。HAMA評分[7]：正常者<7分；可能患有抑郁：7～14分；抑郁癥：～21分；嚴重抑郁癥：>21分。

1.3.4 臨床療效和不良反應 對比兩組患者治療后臨床療效和不良反應發生情況。臨床療效根據HAMD的減分情況進行評定，痊愈：HAMD的減分率超過75%；明顯進步：HAMD減分率50%～75%；進步：HAMD減分率25%～49%；無效：HAMD的減分率少于25%；有效率=(痊愈例數+明顯進步例數)/總例數×100%。采用不良反應量表(TESS)對患者服藥后的不良反應情況進行評定，評定內容包括：腹瀉、惡心、嘔吐、頭暈、嗜睡、性功能障礙、口干和視力模糊。

1.3.5 生活質量評分及依從性 對比兩組患者治療前后生活質量評分變化情況和治療依從性。采用WHOQOL-BREF(世界衛生組織生存質量簡表)[8]對患者的生活質量進行評定，包括環境因素、社會關系、生理和心理方面4個項目，每項滿分100分，評分越高，生活質量越好。治療依從性包括遵醫囑用藥、情緒控制和自我檢測3個方面。

1.4 統計學方法 采用SPSS 23.0統計軟件，用百分率表示計數資料，采用2檢驗；用表示符合正態分布的計量數據，采用t檢驗比較組間數據；以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者治療前后免疫炎癥指標水平變化情況 觀察組患者治療后，Neu、Plt和SIII水平明顯低于對照組患者，差異有統計學意義(P<0.05)；兩組患者治療后，Lym、Mon和NLR水平差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 兩組患者治療前后免疫炎癥指標水平變化情況

2.2 兩組患者治療前后氧化應激指標水平變化情況 觀察組患者治療后，Alb、TBil、NO和MDA水平明顯優于對照組患者，差異有統計學意義(P<0.05)；兩組患者治療后，UA水平差異無統計學意義(P>0.05)。見表3。

2.3 兩組患者治療前后HAMA評分和HAMD評分變化情況 觀察組患者治療2、4、8周后，HAMA評分和HAMD評分明顯低于對照組患者，差異有統計學意義(P<0.05)。見表4。

2.4 兩組患者治療后臨床療效和不良反應發生情況 觀察組患者治療后，治療有效率明顯高于對照組患者，差異有統計學意義(P<0.05)；兩組患者治療后的不良反應發生率差異無統計學意義(P>0.05)。見表5。

表3 兩組患者治療前后氧化應激指標水平變化情況

表4 兩組患者治療前后HAMA評分和HAMD評分變化情況

表5 兩組患者治療后臨床療效和不良反應發生情況 例(%)

2.5 兩組患者治療前后生活質量評分變化情況和治療依從性 觀察組患者治療后，環境因素、社會關系、生理和心理方面評分以及遵醫囑用藥、情緒控制和自我檢測方面的治療依從性明顯優于對照組患者，差異有統計學意義(P<0.05)。見表6。

表6 兩組患者治療前后生活質量評分變化情況和治療依從性

3 討論

隨著經濟的快速發展，人們生活壓力日益增加，抑郁癥的患病人數呈逐年上升趨勢，主要集中于高齡和低齡以及孕產婦群體，而我國發病率接近6%，超過世界平均水平[9-10]。焦慮性抑郁癥患者在產生郁郁寡歡癥狀的同時會出現病理性、持續的焦慮情緒，引起精神運動性不安和諸多軀體不適癥狀，往往會延長抑郁病程、加重患者抑郁程度[11]。SSRIs是一種高度選擇性抑制機體對5-羥色胺(5-HT)的再攝取藥物，不良反應少，是目前治療抑郁癥的首選藥物。但SSRIs藥物普遍具有療效滯后問題，患者無法即時感受到癥狀的緩解情況，依從性不理想，直接影響到最終治療效果[12]。首發抑郁癥患者因其社會功能受到影響，往往引起焦慮癥狀，而焦慮癥狀會加重患者抑郁程度，若不能及時快速地控制患者的焦慮癥狀，會顯著延長其治療療程，損害到患者更多的生理功能[13]。因此，如何縮短SSRIs藥物的起效時間、增強其治療效果是目前臨床的關注重點。選擇抗焦慮藥物聯合SSRIs藥物來改善焦慮性抑郁癥患者的臨床癥狀是目前的主要研究方向。影響家庭負擔的主要因素為抑郁癥的發作次數和嚴重程度。尋求起效快速的治療方案對改善患者臨床癥狀，減輕家屬負擔，降低其自殺危險性具有重要的臨床意義。

免疫炎癥和氧化應激反應與抑郁癥的發病過程息息相關。已有研究顯示[14]，青少年患者機體NLR水平明顯高于健康群體，其抑郁程度與NLR呈正相關；抑郁癥患者的單核細胞、粒細胞和血小板計數均高于正常人群；持續的低水平的炎癥和外周感染是引起抑郁癥的重要影響因素。本研究結果顯示，觀察組患者治療后，免疫炎癥指標Neu、Plt和SIII水平以及氧化應激指標Alb、TBil、NO和MDA水平明顯優于對照組患者，差異有統計學意義(P<0.05)。焦慮性抑郁癥集中在大腦杏仁核和海馬區(前額葉皮層-邊緣系統)，免疫炎癥因子因機體受到應激刺激而大量釋放，不僅參與各項氧化、炎性反應，同時參與了轉化腦部單胺能神經遞質的過程[15]。單核細胞(中性粒子、血小板等)參與機體免疫應答反應，是防御系統的重要成分，可誘導淋巴細胞對吞噬后的抗原表位產生特異性免疫應答反應，增強機體對炎癥反應的免疫調節活動，促使單核細胞數量升高，對抑郁癥的產生起到促進作用[16]。此外，抑郁癥的發生、發展過程伴隨著機體出現多種氧化應激反應。SIII為反映機體免疫炎癥狀態的臨床常用指標，能夠客觀地反映機體炎癥反應和免疫調節狀態；膽紅素和血清白蛋白為臨床常用的氧化應激指標，可以反映機體氧化反應情況；血紅素代謝分解的終產物為膽紅素，是一種具有免疫抑制、抗炎和抗氧化作用的高效強氧化劑；血清白蛋白是機體內生的一種非酶性抗氧化劑；抑郁癥患者體內過度的氧化應激反應會降低總膽紅素和白蛋白水平[17]。MDA為機體內脂肪酸的氧化反應產物，可引起DNA分子相互交聯，對酶蛋白的量和質產生影響，可改變生物膜的通透性和結構，影響神經細胞的代謝功能和組織形態，是臨床反映氧化應激損傷細胞的重要標志物[18]。NO是一種神經遞質，參與中樞神經系統L-Arg-NO傳遞過程，通過作用于星狀膠質細胞和突觸前神經末梢，提高cGMP水平，可誘導與記憶相關的生理效應[19]。焦慮性抑郁癥患者伴隨蛋白激酶C和血管緊張素-腎素的異常激活，增加了氧化應激產物丙二醛等的釋放，抑制NO的產生，損傷到神經組織細胞器，影響到機體對氧自由基的清除和抗氧化酶活性能力[20]。5-HT即血清素，是一種抑制性神經遞質，廣泛存在于神經突觸和大腦皮層質內部，參與機體睡眠、體溫和痛覺等生理功能的調節過程，其在中樞神經系統中的功能和含量的異常變化是引起偏頭痛、精神類疾病的主要原因[21]。坦度螺酮能夠下調5-HT1A自身受體在突觸前膜的表達，降低其密度，聯合SSRIs藥物可以顯著調節機體5-HT水平的表達，增強清除自由基的能力，改善免疫炎癥指標和氧化應激水平，起到增強抗抑郁效果的作用[22]。

抑郁癥患者機體因免疫炎癥反應而引起多巴胺和五羥色胺的活性和表達受到抑制，干擾神經元細胞的合成，引起腎上腺-垂體-下丘腦軸功能紊亂，導致患者情緒低落等抑郁癥狀。本研究結果表明，觀察組患者治療后HAMA評分和HAMD評分明顯低于對照組患者；生活質量在環境因素、社會關系、生理和心理方面評分以及遵醫囑用藥、情緒控制和自我檢測方面的治療依從性、臨床治療有效率明顯優于對照組患者，差異有統計學意義(P<0.05)。SSRIs類藥物的作用原理為可增加5-HT在突觸間隙的濃度水平，提高5-HT的神經傳導功能，起到抗抑郁的效果。坦度螺酮是阿扎哌隆類藥物，是一種對激動突觸后膜的5-HT1A受體具有高度選擇性的5-HT受體激動劑，對5-HT神經的亢進活動起到良好的抑制作用，可促使5-HT與突觸后膜的5-HT2A和1A相結合，抑制其興奮活動、恢復其平衡狀態，起到抗焦慮效果[23]。此外，持續服用坦度螺酮能夠降低機體5-HT2A受體水平，達到抗抑郁的作用，聯合用藥能夠顯著改善患者抑郁和焦慮評分，增強臨床治療效果。抑郁癥患者的5-HT神經元明顯受到抑制，影響其活動功能。在聯合服用坦度螺酮后，有效降低了機體突觸前膜的5-HT2A受體密度，促使其恢復到正常生理水平，可以激發5-HT神經元的活躍度，有效增強了機體對氧自由基和炎癥因子的清除能力，提高免疫調節功能，改善了生理指標水平[24]。患者的精神狀態和生理得到有效的調節，能夠較好地融入社會環境，明顯提高了社會關系和環境因素評分。在初始應用SSRIs類藥物時，患者會出現煩躁、坐立不安等焦慮反應，會增加焦慮性抑郁癥患者的負面焦慮情緒，影響其治療依從性，坦度螺酮可通過快速緩解其焦慮情緒來增強患者的治療信心，改善遵醫囑行為、自我檢測等依從性。同時，本研究對兩組患者治療后的不良反應發生情況進行統計分析，發現兩組患者的不良反應發生率差異無統計學意義(P>0.05)，表明聯合坦度螺酮治療在改善患者焦慮、抑郁癥狀的同時，沒有增加不良反應，安全性較好。

綜上所述，SSRIs聯合坦度螺酮能夠有效改善首發焦慮性抑郁癥患者免疫炎癥指標及氧化應激水平，降低HAMA評分和HAMD評分，提高臨床療效、生活質量和治療依從性，安全性較好。