復方紅胡鎮痛凝膠貼膏基質處方的優化

郭成杰，楊 娜，吳 飛，張繼全，鮮潔晨，馮 怡

(上海中醫藥大學中藥現代制劑技術教育部工程研究中心，上海 201203）

凝膠貼膏劑系指藥材提取物、藥材或化學藥物與適宜的親水性基質混勻后,涂布于背襯材料上制成的貼膏劑［1］,與傳統貼膏相比具有許多優點,如載藥量大,適合中藥用藥量大的特點；以水溶性高分子材料為基質,對皮膚刺激性小,保濕性強,貼于皮膚感覺舒適；使用方便,可反復揭帖,對黏性影響小等［2］。凝膠貼膏劑的基質在粘貼皮膚、釋放藥物、穩定性等方面有重要作用,通常由黏合劑(骨架材料)、交聯劑、增稠劑、保濕劑、填充劑、pH 調節劑及抑菌劑等組成［3］。

中醫外治法治療痛經療效顯著,尤其對西藥過敏的患者,可以達到滿意療效［4］。復方紅胡鎮痛方用于治療氣滯血瘀型痛經,該方由十余味中藥組成,其傳統用藥形式為將組方藥材水煎至稠浸膏,置于襯布上,貼附于腹部。但在使用過程中由于稠浸膏往往滲出于襯布,污染衣物,導致患者使用不便。

本研究在不改變復方紅胡鎮痛方各組方藥材提取、濃縮工藝的基礎上,采用現代外用制劑形式將其制成凝膠貼膏劑,在保證臨床效果的同時可提高患者用藥依從性,便于臨床應用。然后,采用均勻設計法優化復方紅胡鎮痛凝膠貼膏劑基質處方,以期為其臨床開發提供依據。

1 材料

TE214S 型分析天平［0.1 mg,賽多利斯科學儀器(北京) 有限公司］；DFT-250 型手提式高速萬能粉碎機(溫嶺市林大機械有限公司)；HWS26 型電熱恒溫水浴鍋(上海一恒科學儀器有限公司)；TB-0612B 型小型實驗用涂布機(上海鍇凱科技貿易有限公司)；CYZ-G 型初黏性測試儀、持黏性測試儀(濟南蘭光機電技術有限公司)。

聚丙烯酸鈉(批號562370B,昭和電工株式會社)；酒石酸(批號108420160501)、甘油 (批號000120160503)(湖南爾康制藥股份有限公司)；西黃蓍膠 (批號20160120NJ641,上海權旺生物科技有限公司)；卡波姆980 ［批號0101837559,路博潤管理(上海) 有限公司］；高嶺土(批號TH-1,中國高嶺土有限公司)。紅花、延胡索等中藥飲片均購自上海萬仕誠國藥制品有限公司,經專家鑒定為正品,符合2015 年版《中國藥典》 一部及2008年版《上海市中藥飲片炮制規范》 相關要求。

2 方法與結果

2.1 藥材提取及粉碎 稱取處方量紅花等藥材,加8 倍量水提取3 次,每次0.5 h,合并提取液,在60 ℃下減壓濃縮至相對密度為1.20～1.23 (60 ℃),即得含藥浸膏。

2.2 含藥凝膠膏劑的制備 根據文獻［5-6］ 及預實驗結果,將酒石酸溶解在水中混勻,作為A 相；甘油中依次加入甘羥鋁、浸膏、高嶺土、血竭、冰片、聚丙烯酸鈉、西黃蓍膠,每次加入后攪拌均勻,作為B 相,在攪拌條件下將A 相緩慢加到B 相中,繼續攪拌3 min,涂布,裁切尺寸為每貼8 cm×12 cm,鋁塑包裝袋包裝,封口,即得,置于陰涼處保存。

2.3 質量評價

2.3.1 初黏力 參考2015 年版《中國藥典》 附錄0952 項下第一法,采用滾球斜坡停止法測定。調整傾斜板角度為15°,取樣品3 片,黏性面向上,用雙面膠帶固定在傾斜板上兩條刻度線之間,下端位于傾斜板水平下線位置,并平整貼合在板上。將鋼球放在起始線上,自斜面頂端自由落下,記錄樣品能黏附鋼球的號數,3 號球記0 分,4 號球記5 分,5 號球記10 分,6 號球記15 分,7 號球記20 分,8 號球記25 分,號數越大,鋼球質量越大,初黏性越好。

2.3.2 持黏力 參考2015 年版《中國藥典》 附錄0952 項下第二法持黏力測定法。取樣品3 片,以平行于板的縱向粘貼在緊挨著的試驗板、加載板中部,壓輥來回滾壓3 次,樣品在板上粘貼后室溫下放置20 min,固定于試驗架,記錄測試起始時間或位置及樣品脫落時間,5 min 以下計0 分,5～10 min 計5 分,10～15 min 計10 分,15～20 min計15 分,20～25 min 計20 分,25～30 min 計25 分。脫落時間越長,持黏性越好。

2.3.3 感官評價

2.3.3.1 表面黏性 將成型處方的樣品硬度按從軟到硬進行排序,最軟、最硬計5 分,軟硬適中計25 分,其余按程度在5～25 分內依次計分。

2.3.3.2 滲布現象 將樣品按滲布現象嚴重至沒有滲布進行排序,嚴重計0 分,無滲布現象、紡布背面無任何水印計25 分,其余按程度在5～25 分內依次計分。

2.4 單因素試驗

2.4.1 骨架材料 本實驗選擇部分中和的聚丙烯酸鈉(NP-700)、聚丙烯酸鈉(PANA)、卡波姆980 進行考察,其他組分按照基本處方制備凝膠貼膏,結果見表1。由此可知,NP-700 制得的凝膠貼膏劑滲布現象較輕,黏性適中,故以其為骨架材料。

2.4.2 交聯劑 本實驗選擇甘羥鋁、氯化鋁、氫氧化鋁進行考察,其他組分按照基本處方制備凝膠貼膏劑,結果見表1。由此可知,甘羥鋁交聯時間適宜,流動性、延展性較佳,所制得膏體具有一定的黏性和內聚性,便于包裝與貯存,故以其為交聯劑。

2.4.3 pH 調節劑 本實驗選擇酒石酸、檸檬酸,考察兩者對凝膠貼膏劑交聯速度、交聯程度的影響,結果見表1。由此可知,酒石酸制備的凝膠膏劑成型性較好,故以其為pH 調節劑。

2.4.4 保濕劑 凝膠貼膏中需加入保濕劑以保障其含水量和潤濕性,故本實驗選擇甘油、聚乙二醇、丙二醇進行考察,結果見表1,最終以甘油為保濕劑。

2.4.5 增黏劑 本實驗選擇西黃蓍膠、聚乙烯醇、聚維酮K-90 進行考察,結果見表1。由此可知,西黃蓍膠初黏力、持黏力適中,凝膠貼膏劑外觀平整均勻,故以其為增黏劑。

表1 單因素試驗結果

2.4.6 填充劑 本實驗選擇交聯聚維酮、高嶺土、氧化鋅進行考察,制備凝膠貼膏劑,結果見表1。綜合考慮凝膠貼膏性狀及經濟成本,以高嶺土為填充劑。

2.5 均勻設計 通過單因素試驗,初步篩選凝膠貼膏劑最佳骨架材料為聚丙烯酸鈉,交聯劑為甘羥鋁,pH 調節劑為酒石酸,保濕劑為甘油,增黏劑為西黃蓍膠,填充劑為高嶺土。再選擇聚丙烯酸鈉(X1)、甘羥鋁(X2)、酒石酸(X3)、甘油(X4)、西黃蓍膠(X5)、高嶺土(X6)、藥物(浸膏與生藥粉) (X7) 用量作為影響因素,凝膠貼膏劑初黏力、持黏力、感官評價的綜合評分(Y) 作為評價指標,設定初黏力、持黏力各為25 分,感官評價為50 分,滿分為100 分,按照U12(1210) 均勻設計表安排試驗,結果見表2。

以SPSS 統計軟件進行二次多項式逐步回歸分析,得方程為Y=217.492+66.344X2+21.493X3-1.241X4+4.675X5+2.091X6-3.234X1X7(R2=0.916 0,P=0.002),表明方程有顯著意義。其中,甘羥鋁(X2)、酒石酸(X3) 用量與凝膠貼膏成型質量呈較大的正相關,甘油(X4) 用量呈負相關,聚丙烯酸鈉(X1)、藥物(X7) 用量呈交互作用的負相關。最終確定,最優處方為聚丙烯酸鈉、甘羥鋁、酒石酸、甘油、西黃蓍膠、高嶺土、藥物用量比例5 ∶0.25 ∶0.25 ∶25 ∶1 ∶7 ∶10.5。

表2 均勻設計結果

2.6 驗證試驗 按優化處方制備3 批凝膠貼膏(每批100貼),分別隨機選擇3 貼,測定初黏力、持黏力、感官評價,結果見表3。由此可知,樣品外觀平整,黏附性適宜,無殘留,重復性、成型性良好,表明該工藝穩定可行。

表3 驗證試驗結果（， n=3）

表3 驗證試驗結果（， n=3）

3 討論

在篩選組成復雜的制劑處方過程中,試驗方法包括正交設計、響應面設計、均勻設計等［7］。其中,正交設計注重科學合理地安排試驗,可同時考慮幾種因素,尋找最佳因素水平組合,但不能在給出的整個區域上找到因素與響應值之間的一個明確的函數表達式(即回歸方程),而且無法全面研究各因素之間的交互作用；在藥劑學中,常用的響應面設計方法有Box-Behnken、Plackett-Burman,前者是解決多變量問題的手段［8］,而后者是用于快速、準確篩選出最重要的幾個影響因素的手段［9］；均勻設計的特點是在各因素考查范圍內,可使實驗點均勻散布在所考察范圍內,舍棄了正交設計中的整齊可比性,使得實驗點在其范圍內充分地“均勻分散”,從而大大降低試驗次數［10］。

凝膠貼膏劑(特別是中藥凝膠貼膏劑) 作為半固體制劑形式,其所載提取液、生藥粉的變化及含水量容易導致膏體變化［11］,故物理形態［12］和所含成分穩定性是該劑型面臨的主要問題,成型工藝也是整個制劑研究中的難點。本實驗在前期復方紫荊消傷巴布膏［13-15］處方的基礎上,結合復方紅胡鎮痛凝膠貼膏組成特點,綜合應用單因素試驗和均勻設計來優化其基質處方。今后在復方紅胡鎮痛凝膠貼膏制劑工藝的放大過程中,還需結合提取、涂布等設備參數的變化進行合理調整,從而確保其可行性和穩定性。