固腎湯聯合常規治療對慢性腎功能不全患者的臨床療效

陳國飛，王韌舟，劉小玲，沈愛玲

(1.蘇州市中西醫結合醫院檢驗科，江蘇 蘇州 215101；2.蘇州市中西醫結合醫院腎內科，江蘇 蘇州 215101；3.蘇州市立醫院本部新生兒科，江蘇 蘇州 215000）

慢性腎功能不全是指慢性腎臟疾病所引起的腎單位持續性破壞,導致腎功能進行性下降的臨床綜合征,此時腎臟對毒性代謝產物的清除能力下降,引起水、電解質紊亂、酸堿失衡［1］。分泌型Klotho 參與調節機體鈣磷代謝,并具有抗炎、抗氧化、抗纖維化等作用,其水平下降可能與腎功能惡化有關［2］。成纖維細胞生長因子-23 (FGF-23) 是新發現的調磷因子,與腎功能損傷程度相關,不僅可調節鈣磷代謝,還能調節甲狀旁腺激素、維生素D 代謝［3］。

目前,西醫治療慢性腎功能不全的手段以飲食控制、鈣離子拮抗劑、α 和β 受體拮抗劑、利尿劑等為主,但療效并不理想；慢性腎功能不全屬于中醫“水腫” “關格”“虛勞” 等范疇,以腎虛為本,水飲、痰濁、瘀血為標［4］。固腎湯是臨床治療慢性腎功能不全的中藥方劑,以六味地黃丸為基本法化裁而得,在保護腎功能方面具有一定效果［5］,但其對血清炎癥指標表達影響的報道較少。因此,本研究觀察了固腎湯聯合常規治療對慢性腎功能不全患者的臨床療效及對血清Klotho、FGF-23、BMP-7、hs-CRP 等炎癥指標水平的影響,現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2018 年8 月至2020 年1 月收治于蘇州市中西醫結合醫院的126 例慢性腎功能不全患者,隨機數字表法分為對照組和觀察組,每組63 例。其中,對照組男性35 例,女性28 例；年齡42～75 歲,平均年齡(61.5±9.8)歲；病程1～5 年,平均病程(2.9±1.0) 年；原發病慢性腎小球腎炎25 例,糖尿病腎病19 例,高血壓腎病15 例,其他4 例,而觀察組男性37 例,女性26 例；年齡41～75歲,平均年齡(60.8±10.3) 歲；病程1～5 年,平均病程(2.8±1.1) 年；原發病慢性腎小球腎炎27 例,糖尿病腎病18 例,高血壓腎病16 例,其他2 例,2 組一般資料比較,差異無統計學意義(P＞0.05),具有可比性。研究經醫院倫理委員會批準。

1.2 納入、排除標準

1.2.1 納入標準 (1) 符合《腎臟病學》［6］中的慢性腎功能不全診斷標準；(2) 符合《腎臟病學》 中的慢性腎功能不全3～4 期臨床分期標準；(3) 符合《中藥新藥臨床研究指導原則(2002 年) 》［7］中的脾腎陽虛證辨證標準,主證畏寒肢冷,倦怠乏力,氣短懶言,腰膝酸軟,次證脘腹脹痛,食少納呆,大便不實,夜尿清長,舌淡有齒痕,脈沉弱；(4) 年齡18～75 歲；(5) 未合并其他中藥治療,未進行腎臟替代治療；(6) 臨床資料完整；(7) 患者及其家屬積極配合治療,簽署知情同意書。

1.2.2 排除標準 (1) 合并急性腎衰竭或腫瘤所致腎衰竭；(2) 合并嚴重出血等原發性疾病、精神病、惡性腫瘤；(3) 合并嚴重心、腦、肝、血液系統等原發性疾病；(4) 妊娠期或哺乳期女性；(5) 過敏體質,或對本研究藥物成分過敏。

1.3 治療手段 對照組給予常規治療,包括低鹽、低蛋白飲食,每天口服馬來酸依那普利(揚子江藥業集團江蘇制藥股份有限公司,批號180505、190620) 5～10 mg 降壓,控制血壓＜135 mmHg/85 mmHg (1 mmHg=0.133 kPa)；瑞舒伐他汀 (南京正大天晴制藥有限公司,批號180701、190512) 10～20 mg 降脂,總膽固醇水平控制在2.8～5.17 mmol/L,甘油三酯水平控制在1.8～2.3 mmol/L；水腫嚴重者給予呋塞米 (上海禾豐制藥有限公司,批號180709、190711) 20～40 mg 利尿。觀察組在對照組基礎上加用固腎湯,基本方制附子15 g、川桂枝15 g、生黃芪15 g、潞黨參10 g、紫丹參15 g、云茯苓10 g、豬苓10 g、澤瀉10 g、熟地黃15 g、懷山藥20 g、鳳丹皮10 g、山萸肉10 g、巴戟天10 g、懷牛膝15 g、車前子10 g (包煎),畏寒肢冷者,加仙靈脾、仙茅；腰膝酸軟者,加川斷、杜仲；皮膚瘙癢者,加白鮮皮、地膚子,每天1 劑,水煎2 次,合并煎液300 mL,分早晚飯后30 min,溫服2 次。2 組均連續治療8 周。

1.4 指標檢測 按照 《中藥新藥臨床研究指導原則(2002 年) 》 計算中醫證候評分,其中畏寒肢冷、倦怠乏力、氣短懶言、腰膝酸軟等主證按照癥狀嚴重程度,分為正常、輕、中、重,分別計0、2、4、6 分；脘腹脹痛、食少納呆、大便不實、夜尿清長等次癥按照癥狀嚴重程度,分為正常、輕、中、重,分別計0、1、2、3 分。

于治療前及治療8 周后抽取患者空腹靜脈血各5 mL,取血后1 h 內335 00 r/min 離心10 min,保存于-80 ℃冰箱。采用ELX800 全自動酶標儀(美國伯騰公司),酶聯免疫吸附法檢測血清Klotho、FGF-23、骨形態發生蛋白-7(BMP-7)、高敏-C 反應蛋白(hs-CRP) 水平,相關試劑盒購自上海酶聯生物科技有限公司。另取1 份血清標本,采用日立7600 型全自動生化分析儀(日本日立公司) 檢測腎功能指標［血肌酐(SCr)、尿素氮(BUN)］,計算腎小球濾過率(GFR),公式為GFR=186×Scr-1.154×年齡-0.203×a(女性a=0.742,男性a=1)［6］。

1.5 療效評價 按照 《中藥新藥臨床研究指導原則(2002 年) 》 進行評價。(1) 顯效,治療后中醫證候評分減少≥60%,內生肌酐清除率(CCr) 增加≥20%,SCr 降低≥20%；(2) 有效,治療后中醫證候評分減少≥30%,CCr 增加≥10%,SCr 降低≥10%；(3) 穩定,治療后中醫證候評分減少＜30%,CCr 增加＜10%或無降低,SCr 降低＜10%或無增加；(4) 無效,未達到上述標準。總有效率=［(顯效例數+有效例數)/總例數］ ×100%。

1.6 統計學分析 通過SPSS 19.0 軟件進行處理,計量資料以() 表示,組間、組內比較分別采用獨立樣本、配對樣本t檢驗；計數資料以百分率表示,組間比較采用卡方檢驗。以P＜0.05 為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床療效 觀察組總有效率高于對照組(P＜0.05),見表1。

表1 2 組臨床療效比較［例（%）， n=63］

2.2 中醫證候評分 治療后,2 組中醫證候評分降低(P＜0.05),以觀察組更明顯(P＜0.05),見表2。

表2 2 組患者中醫證候評分比較（， n=63）

表2 2 組患者中醫證候評分比較（， n=63）

注:與同組治療前比較,*P ＜0.05；與對照組治療后比較,＃P＜0.05。

2.3 血清Klotho、FGF-23、BMP-7、hs-CRP 水平 治療后,2 組血清Klotho、BMP-7 水平升高(P＜0.05),hs-CRP水平降低(P＜0.05)；觀察組血清FGF-23、hs-CRP 水平低于對照組 (P＜0.05),Klotho、BMP-7 水平更高 (P＜0.05),見表3。

表3 2 組血清Klotho、FGF-23、BMP-7、hs-CRP 水平比較（， n=63）

表3 2 組血清Klotho、FGF-23、BMP-7、hs-CRP 水平比較（， n=63）

注:與同組治療前比較,*P＜0.05；與對照組治療后比較,＃P＜0.05。

2.4 腎功能指標 治療后,2 組GFR 升高(P＜0.05),Scr、BUN 水平降低(P＜0.05),以觀察組更明顯 (P＜0.05),見表4。

表4 2 組患者腎功能指標比較（， n=63）

表4 2 組患者腎功能指標比較（， n=63）

注:與同組治療前比較,*P＜0.05；與對照組治療后比較,＃P＜0.05。

2.5 安全性 研究期間2 組患者血常規、心電圖、肝功能等均未見異常,也未發生皮疹、腹瀉、痛暈、頭痛等不良反應。

3 討論

中醫認為,慢性腎功能不全病機多歸為房勞內傷、情志過極、外邪侵襲等損傷腎氣所致［8］。固腎方中君藥制附子擅補火助陽,增強腎陽溫煦之功；桂枝、巴戟天、黃芪、黨參為臣藥,共助君藥升舉陽氣；佐以山藥、山萸肉,補脾、肝、腎之氣血；丹皮清退虛熱,活血化瘀；熟地黃滋陰養血,益精填髓；茯苓、豬苓利水消腫,健脾止瀉；澤瀉、車前子清熱利尿,滲濕通淋,使邪毒從小便而出；丹參活血化瘀,養心血安神；懷牛膝為使,可活血化瘀,利水消腫,諸藥相合,共奏溫陽利水、健脾益腎之功效［9-10］。本研究發現,固腎湯聯合常規治療更有助于保護慢性腎功能不全患者腎功能,減輕不適癥狀,改善臨床體征,具有良好的療效,這是由于方中附子所含烏頭類生物堿、神經酰胺類化合物、甾體化合物、堿基類化合物等可擴張毛細血管,增加血流他經歷了,改善局部微循環,從而保護腎功能,另外黃芪總苷、黃芪多糖可調節免疫功能、清除自由基［11-12］。

Klotho 與代謝性疾病的發生相關,可協助FGF-23 發揮降磷作用［13-14］；BMP-7 可活化Smad6 蛋白,改善腎組織營養狀態,并能抑制Smad2、Smad 磷酸化,進而延緩腎纖維化進程［15］；hs-CRP 是反映機體炎癥狀態的指標,與腎損傷程度有關［16］。本研究發現,聯合用藥可改善上述指標水平,減輕炎癥反應,阻止腎纖維化進程,這是由于黃芪中的微量元素硒可抑制過氧化損傷,保護腎小球基底膜屏障,糾正腎臟血流動力學異常；黨參多糖可增強單核-巨噬細胞系統非特異免疫作用,改善腎缺血-再灌注損傷；薯蕷多糖可促進腎小管細胞的再生、修復、重建。

綜上所述,慢性腎功能不全大多為脾腎陽虛證,本研究采用補益脾腎法進行治療,發現固腎湯聯合常規治療可改善患者腎功能,其機制可能與調節血清Klotho、FGF-23、BMP-7、hs-CRP 水平有關。但納入患者數量較少,未對慢性腎功能不全的不同分期進行細化療效分析,今后將積累樣本量以進一步分析固腎湯療效。