治療難治性食管靜脈曲張出血的新技術
——自膨式食管金屬支架

楊柳 楊長青

食管靜脈曲張破裂出血(Esophageal varices bleeding，EVB)是肝硬化門靜脈高壓癥的一種常見并發癥，也是最嚴重的并發癥，與顯著的發病率和死亡率有關。雖然經過藥物和內鏡的聯合治療后，EVB的死亡率已從20世紀80年代的42%降低到到今天的15%～20%，但仍有10%～20%的病例發生持續或復發性出血[1-2]。然而其他挽救治療措施[如經頸靜脈肝內門體分流術(TIPS)、外科手術]不可及或沒有時機，患者的生命受到嚴重威脅。直到上個10年，球囊填塞(Ballon Tamponade, BT)一直是控制頑固性靜脈曲張出血的唯一可用的橋接療法,可控制超過80%患者的初次靜脈曲張出血，但并發癥的發生率較高[3]。目前的指南建議使用自膨式食管金屬支架(esophageal self-expanding metallic stents, SEMS)等臨時性“橋接”療法，直到可以執行TIPS等確定的治療方案[4]。本文綜述了近幾年來SEMS在治療難治性靜脈曲張出血研究中的應用結果，為進一步的臨床應用和研究提供參考依據。

一、食管靜脈曲張

門靜脈高壓患者由于門靜脈及其屬支血管內壓力升高，肝內阻力增加，導致側支循環的形成，使得血液從門靜脈流向體循環，食管靜脈曲張是最常見的門體側支靜脈通道，大多數情況下是由晚期慢性肝病引起的[5]。急性靜脈曲張出血是門靜脈高壓癥的嚴重并發癥，占門靜脈高壓癥患者上消化道出血的70%[6]。最初為小靜脈曲張，然后以每年5%的速度逐漸擴張。靜脈曲張破裂出血的死亡率達 10%～20%，超過了急性心肌梗死[7-8]。難治性靜脈曲張出血的定義是：在藥物和內鏡聯合治療開始2 h后，持續出血、嘔血或鼻胃抽吸新鮮血液超過100 mL，或血紅蛋白下降超過3 g/dL[9]。在頑固性和早期再出血死亡達30%～50%[10]，如此高的死亡率主要取決于門靜脈高壓的嚴重程度(通過肝靜脈壓力梯度評估門靜脈壓力梯度)、 肝功能衰竭程度、 合并癥的有無[8]。靜脈曲張破裂出血的危險因素主要包括肝病的嚴重程度、靜脈曲張的程度和紅色征的有無[11]。另外導致再出血的因素包括肝病的嚴重程度、首次出血的嚴重程度、有無腦病存在、腎功能是否受損以及年齡[12]。靜脈曲張出血最有效的預測指標是靜脈曲張的大小。小靜脈曲張患者每年出血的風險約為5%，但中或大靜脈曲張患者在確診時每年的出血風險高達15%[5]，如果患者失代償或出現紅色征的靜脈曲張，出血率更高。

二、食管靜脈曲張出血的治療現狀

食管靜脈曲張破裂出血是一種危及生命的疾病，需要快速而有效的治療。在血流動力學穩定之后，靜脈曲張出血的最初治療方法是血管活性藥物(特利加壓素、他汀類藥物)、抗生素和內鏡治療(曲張靜脈結扎術和內鏡注射硬化療法)的結合，這幾種治療的方法目前已經標準化，大約80%～90%的出血可以得到成功控制[6, 10]，但仍有15%～20%的急性靜脈曲張出血(AVB)患者在5 d內無法控制出血或出現早期再出血，這是目前臨床醫生所面臨的一大挑戰。難治性靜脈曲張出血的定義是：在藥物和內鏡聯合治療開始2 h后，持續出血、嘔血或鼻胃抽吸新鮮血液超過100 mL，或血紅蛋白下降超過3 g/dL[9]。直到上個10年，BT一直是控制頑固性靜脈曲張出血的唯一可用的橋接療法。BT治療食管靜脈曲張破裂出血最早出現在1949年[13]，是通過直接壓迫出血的曲張靜脈來達到止血的目的，出血控制率高達90%。但BT治療曲張靜脈出血有很大的局限性，約50%的患者在放氣后發生再出血事件。此外，有超過25%的患者會出現并發癥，5%的患者會出現致命性并發癥(穿孔、窒息和吸入性肺炎)(6, 10)。雖然TIPS在控制出血方面是有效的，但它們的操作通常不容易且不能立即進行，經常受到限制。肝性腦病是TIPS最常見的并發癥，同時也是TIPS的明確禁忌證。并且對晚期肝功能衰竭、活動性膿毒癥、心肺疾病并存以及伴發門靜脈血栓形成的患者來說，TIPS的效果不是很好[14]。上述治療方法局限性促使醫生尋求其他方法來治療難治性食管靜脈曲張出血[5-6, 15]。

三、自膨式覆膜食管金屬支架

根據第五屆Baveno國際共識研討會，在難治性EVB的情況下，SEMS可能是一種選擇[1]。 SEMS可用于各種食管良惡性疾病，如狹窄、氣管食管瘺、穿孔和賁門失弛緩癥，也有助于控制食管靜脈曲張出血[6]。以前的裸金屬支架被聚四氟乙烯(PTFE)覆膜支架替代，在大多數的研究中使用的支架是自膨式覆膜食管金屬支架SX-Ella Danis[12, 16]，這是一種可移動、可拆卸、完全覆蓋和自我膨脹的鎳鈦金屬支架，邊緣無創，專為靜脈曲張出血而設計的食管支架。支架的設計遵循BT的基本原理，即利用支架的潛在徑向力壓縮靜脈曲張。盡管第一個原型在定位過程中需要放射學指導，但隨后的開發卻使用了特定的插入裝置繞開了這一缺點[17]。它的兩端和中段都有不透射線的標記，可以用普通的胸部X光進行監測[8]。支架置入的成功率高，且在食管穿孔和急性出血嚴重的情況下，也不會阻礙食管支架的置入[6]。 與傳統的BT僅能放置24 h相比,SEMS可置入時間更長,可以放置7～10 d，甚至14 d。更長的保留時間，對于將患者安全轉移到其他有條件進行TIPS的醫院至關重要[6, 8, 10]。 并且對患者來說，食管支架置入術不需要氣管內插管，允許患者口服食物、藥物以及接受必要的診斷檢查(如內鏡檢查)，所以食管支架也比BT更加舒適。此外帶有保護性壓力閥的SX ELLA Danis支架的設計也降低了因食管內胃球囊過度膨脹而穿孔的風險[6]。所以目前的指南傾向于使用SEMS而不是BT來治療食管靜脈曲張引起的難治性靜脈曲張出血(VB)[10]。

目前針對SEMS的研究(主要是回顧性研究)有很多，與之相應的針對該類研究的統計學分析也有很多，每個研究采用的分析指標或實驗終點不完全一致。Escorsell等[18]最近的一項研究旨在比較傳統的BT和新技術SEMS在治療頑固性EVB方面的作用。這是目前為止唯一的一項比較BT和SEMS的隨機對照試驗。研究表明，與BT相比，SEMS擁有更好的療效和更少的嚴重不良事件。該研究的食管支架組的出血控制率顯著高于球囊栓塞組(85%：47%)，但支架組嚴重不良事件發生率卻顯著低于球囊組(15%：47%)，治療成功率(在第15天存活，出血得到控制，沒有嚴重的不良事件)高于球囊栓塞組(66%比20%)，但兩組在6周存活率方面沒有觀察到差異(54%：40%)[18]。 Thomas 等[1]針對12項研究做了meta分析，結果表明SEMS置入后24 h內出血控制率為96%。此外，Susana等[8]的一項meta分析研究了BT和SEMS兩種治療方法在失血控制短期、中期失敗率方面的差異。BT組控制出血的短期(2～15 d)失敗率為35.5%，中期(6周或30 d)出血控制失敗率為53.4%。支架組短期失敗率為12.7%,中期失敗率為21%，明顯低于BT組的失敗率[8]。

支架置入的成功率很高，絕大多數SEMS放置都沒有問題，Shao等[6]針對五項研究的80例患者的meta分析顯示，支架置入成功率96.7%，各研究中心無差異。 Thomas等[1]的研究同樣也表明，SEMS在AVB止血中是一種技術上可行的方法(成功率為96%)。但即便是成功置入了SEMS，也會有患者在支架取出后再出血。在Pfisterer等[10]的研究中，35%(7/34)的患者在支架取出后再出血，包括3例立即再出血的患者。在前面提到的meta分析中，支架取出后的再出血率為11%(54例患者中有6例)。Shao等[6]的研究中支架置入再出血率為13.2%。支架取出后再出血是一個嚴重的臨床問題，對長期預后有顯著影響，需要引起重視。

Shao等[6]同時也針對與支架置入相關死亡率作出了分析。支架置入后總死亡率為34.5%，明顯高于標準治療后的6周死亡率(10%～20%)。但這主要基于這樣一個事實，大多數的研究都是在患有嚴重潛在肝病的高危患者中進行的，大多數患者(87.4%)死于肝臟或多器官功能衰竭，僅12.6%的患者死于失血過多[6]。Maiwall等[14]首次針對使用DE支架治療急、慢性肝衰竭合并頑固性靜脈曲張出血的患者進行回顧性研究，并將DE支架和TIPS不可行的其他治療方法(SB管、內窺鏡方法)進行了比較。研究表明，在經過統計學傾向風險評分(PRS)篩選后的隊列中(支架組：隊列組為22:22)，支架組的出血控制率明顯高于對照組，且DE支架組與出血相關的死亡率均顯著降低。這可能與此前所說的唯一的一項隨機對照試驗不符，這是該研究通過PRS匹配分析消除了DE組病情更重的偏差，但偏倚可能仍然以其他形式存在。

此外，與BT相比，SEMS似乎很少發生穿孔和吸入性肺炎等嚴重的不良事件，SEMS最常見的不良事件是支架移位，且不伴有再出血、穿孔或梗阻[3]。食管支架移位是指支架從最初放置支架的地方向近端或遠端移位[6]，因為食管靜脈曲張出血患者的食管直徑往往比平時更寬，使得支架能夠向下滑入胃。不同的研究對支架脫位的發生率不完全一致，總體在20%～40%之間[6, 8, 10]。盡管支架移位是最常見的并發癥，但有關移位后是移除支架還是重新定位的研究還很缺乏。重新定位似乎是有風險的，因為操作后有可能導致無法控制出血，并且增加治療費用，未來可能會通過設計適合患者大小的支架來降低支架遷移率[19]。

雖然SEMS置入的不良反應不那么嚴重，但它的應用也存在一定的局限性。與TIPS一樣，SEMS的置入需要一定程度的專業知識，內鏡醫生的臨床專業知識和對操作的熟悉程度可能會導致不同的結果。支架置入后還需要重復內鏡檢查移除支架，目前尚不楚支架回收和相關裝置是否可能導致再出血或黏膜潰瘍。此外，SEMS只是一種橋接療法，很大比例的患者在SEMS移除后最終還需要TIPS治療[1]。

四、小結

總的來說，大多數的研究結果支持在藥物和內鏡治療不受控制的AVB患者中更多地使用食管支架。支架置入相對安全并具有較高的臨床成功率，使得SEMS可能成為一種可以替代BT治療難治性AVB的、更有效更安全的橋接療法。但目前的研究都普遍存在一些局限性：第一，目前的研究中只有一項是比較食管支架和球囊栓塞的小型隨機對照試驗，且大多數都是回顧性的研究，很少是前瞻性觀察。第二，在實驗檢測指標方面(如出血控制率、再出血發生率)，各研究之間存在顯著的異質性。第三，大多數的統計學分析研究并沒有單個樣本的完整的數據以便進行更加詳盡的分析。此外，目前的研究大多數都是在高危患者中進行的，在內鏡和藥物聯合治療失敗之前使用SEMS的作用有待進一步研究。