PPARα/γ雙重激動(dòng)劑治療非酒精性脂肪性肝病

楊菁 范建高

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是肥胖、2型糖尿病和代謝綜合征導(dǎo)致的慢性、進(jìn)展性肝病，現(xiàn)已累及全球25%的人口，我國(guó)NAFLD患病率高達(dá)30%以上。NAFLD的嚴(yán)重類型非酒精性脂肪性肝炎(NASH)已成為全球肝硬化和肝細(xì)胞癌的發(fā)病及病死人數(shù)不斷增加的主要原因，在美國(guó)、英國(guó)、印度、法國(guó)、德國(guó)以及中東地區(qū)尤其明顯[1-2]。盡管有關(guān)NAFLD發(fā)病機(jī)制和防治的研究眾多，但至今尚無藥物被批準(zhǔn)用于治療NASH及其相關(guān)肝纖維化[3]。針對(duì)肌少癥性肥胖的生活方式干預(yù)措施雖能治本，但難以有效實(shí)施和長(zhǎng)期堅(jiān)持。如何有效防治NASH是當(dāng)前新藥研發(fā)的熱點(diǎn)問題。然而，NASH患者臨床表現(xiàn)和轉(zhuǎn)歸的異質(zhì)性，多致病因素驅(qū)動(dòng)和多重打擊學(xué)說的不確定性以及復(fù)雜的治療終點(diǎn)給NASH新藥研發(fā)帶來巨大挑戰(zhàn)。

過氧化物酶體增殖物激活受體(PPARs)是一種核受體，不僅參與機(jī)體葡萄糖和脂質(zhì)穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)，也是拮抗肝臟炎癥和纖維化的關(guān)鍵因子[4]。廣泛表達(dá)于全身許多組織和器官的PPARs不同亞型(α、β/δ和γ亞型)，有著復(fù)雜的生物學(xué)功能[5]。PPARα主要在肝臟和棕色脂肪組織中表達(dá)，PPARα通過控制脂質(zhì)含量、調(diào)節(jié)脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)和β-氧化從而改善NASH相關(guān)脂代謝，通過改善NASH相關(guān)腸黏膜通透性和肝臟炎癥損傷發(fā)揮抗炎作用；此外，PPARα還可降低肝硬化門靜脈高壓。PPARβ/δ參與機(jī)體葡萄糖和脂蛋白代謝，降低骨骼肌的胰島素抵抗，同時(shí)抑制巨噬細(xì)胞的炎性表型。PPARγ主要在脂肪組織和巨噬細(xì)胞中表達(dá)，調(diào)節(jié)脂肪組織對(duì)胰島素的敏感性。PPARγ抑制肝纖維化肝硬化模式動(dòng)物的肝星形細(xì)胞(HSC)活化，降低門靜脈壓力、減輕內(nèi)臟炎癥、拮抗血管生成和門-體靜脈分流[5-6]。

有研究顯示，肝臟PPARα表達(dá)與NASH嚴(yán)重程度負(fù)相關(guān)，而在NASH改善后肝臟PPARα表達(dá)增強(qiáng)[7]。目前有關(guān)PPARα單激動(dòng)劑的研究相對(duì)較少，PPARα-δ雙激動(dòng)劑elafibranor治療NASH的2期臨床試驗(yàn)中顯示出潛在效果[8]，但未能被隨后的3期臨床試驗(yàn)證實(shí)。PPARγ激動(dòng)劑吡格列酮不僅改善胰島素抵抗和降低2型糖尿病患者的血糖水平，還能有效緩解NASH(NAFLD活動(dòng)性積分降低2分以上，其中至少1分來自氣球樣變的減少)，甚至能一定程度地改善肝纖維化效果[9]。開發(fā)靶向PPAR藥物以便同時(shí)靶向肝臟和肝外組織，即使是同一亞型的PPAR激動(dòng)劑也有靶向結(jié)合差異，提示除亞型類別，還需單獨(dú)評(píng)價(jià)每一種激動(dòng)劑的藥效。PPAR雙重或三重激動(dòng)劑同時(shí)靶向肝臟和肝外組織，兼顧調(diào)控代謝與肝臟炎癥和纖維化通路，理論上其對(duì)代謝功能障礙相關(guān)NASH的療效應(yīng)優(yōu)于單個(gè)組分。PPARα-γ雙重激動(dòng)劑saroglitazar具有較弱的PPAR-γ作用，可以減少與PPAR-γ激動(dòng)相關(guān)的不良反應(yīng)[10-11]。通過其對(duì)PPAR-α的激動(dòng)作用，saroglitazar增加肝臟脂肪酸的β-氧化，減少肝臟甘油三酯(TG)的合成和分泌，從而有利于血液脂蛋白的穩(wěn)態(tài)。通過其PPAR-γ激動(dòng)作用，saroglitazar調(diào)節(jié)胰島素反應(yīng)基因的轉(zhuǎn)錄，增加胰島素敏感性，降低血糖和糖化血紅蛋白A1c(HbA1c)水平[12]。在多項(xiàng)臨床前研究中，saroglitazar顯著降低血液丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)水平，并改善肝臟脂肪變性、細(xì)胞氣球樣變和小葉炎癥，伴纖維化和炎癥生物標(biāo)志物表達(dá)減少[13,14]。

最近，Gawrieh等[10]報(bào)道saroglitazar隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照治療NAFLD的潛在效果，主要是基于治療結(jié)束時(shí)非侵入性標(biāo)志物血清ALT下降來評(píng)價(jià)NAFLD轉(zhuǎn)歸。106例基線血液ALT > 50 U/L、體質(zhì)指數(shù)(BMI)> 25 kg/m2的NAFLD或NASH患者，隨機(jī)分成4組，分別接受安慰劑或1、2、4 mg的saroglitazar治療，療程16周。主要治療終點(diǎn)是第16周時(shí)ALT水平相對(duì)于基線的百分比變化，通過血液ALT、TG、脂聯(lián)素以及穩(wěn)態(tài)模型的胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)等實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)以及磁共振質(zhì)子密度脂肪含量測(cè)定(MRI-PDFF)等無創(chuàng)指標(biāo)的變化評(píng)估NAFLD患者肝病嚴(yán)重程度。結(jié)果顯示，4 mg的saroglitazar治療組第16周時(shí)MRI-PDFF檢測(cè)的肝臟脂肪含量較基線水平降低幅度顯著高于安慰劑組(19.7%對(duì)4.1%)；然而1 mg和2 mg組與安慰劑組在減少肝臟脂肪含量方面均無顯著差異；4 mg組患者血液ALT下降幅度幾乎是1 mg組和2 mg組的兩倍。有研究報(bào)道，NAFLD患者干預(yù)后血液ALT降低幅度與肝臟脂肪含量減少程度密切相關(guān)[15]。此外，saroglitazar對(duì)血液脂聯(lián)素、胰島素及HOMA-IR的改善作用也是4 mg組最大。這項(xiàng)研究表明1 mg和2 mg的saroglitazar可能不足以改善NASH。

這項(xiàng)研究?jī)H觀察了saroglitazar治療NAFLD患者16周時(shí)的效果，療效評(píng)估僅基于非侵入性的反映肝臟脂肪變和炎癥損傷的指標(biāo)，未通過彈性磁共振成像(MRE)或肝臟瞬時(shí)彈性成像(FibroScan/FibroTouch)監(jiān)測(cè)肝臟彈性值的變化，為此saroglitazar對(duì)NAFLD、NASH及其相關(guān)肝纖維化的療效及安全性仍需進(jìn)一步臨床試驗(yàn)探討。此外，該研究納入的干預(yù)對(duì)象在基線時(shí)并未要求做肝活檢組織學(xué)檢查，無法知道研究對(duì)象在治療前是否有NASH和肝纖維化。該研究16周的干預(yù)時(shí)間較短，無法與已有的其他PPAR激動(dòng)劑治療NASH的研究比較。elafibranor治療NASH的2期臨床試驗(yàn)療程為12個(gè)月，3期試驗(yàn)為18個(gè)月[8]；大多數(shù)吡格列酮治療NASH臨床試驗(yàn)的療程為18個(gè)月至2年或更長(zhǎng)時(shí)間[9]；lanifibranor的2期試驗(yàn)治療時(shí)間也長(zhǎng)達(dá)24周[17]。

眾所周知，NAFLD、致動(dòng)脈粥樣硬化性血脂異常與心血管疾病關(guān)系密切[18]。心血管事件是NAFLD患者病死率升高的首要原因，NAFLD患者的長(zhǎng)期治療必須兼顧心血管獲益[19]。PPAR類藥物治療NAFLD患者的潛在獲益和未來市場(chǎng)的優(yōu)勢(shì)可能是其對(duì)心血管風(fēng)險(xiǎn)因素的保護(hù)作用，從而改善NAFLD患者心血管結(jié)局。Saroglitazar改善血脂紊亂的效果與其藥理作用有關(guān)，該藥已在印度批準(zhǔn)用于治療2型糖尿病患者單獨(dú)應(yīng)用他汀類藥物難以控制的高TG血癥。通過脂質(zhì)組學(xué)對(duì)血液脂質(zhì)及其組分的深入分析顯示，saroglitazar可改善NAFLD患者的多種促動(dòng)脈粥樣硬化分子表達(dá)，該藥雖對(duì)血糖控制效果有限，但可能有助于減少心血管事件。

此外，與其他任何待上市的藥物一樣，需要認(rèn)真評(píng)估saroglitazar的安全性。鑒于PPARγ活性藥物通常都有體質(zhì)量增加的不良反應(yīng)，在saroglitazar治療期間需鼓勵(lì)患者通過節(jié)制飲食和增加運(yùn)動(dòng)來控制體質(zhì)量，體質(zhì)量減輕有助于NASH患者肝組織學(xué)改善。在這項(xiàng)研究中，NAFLD患者血液脂聯(lián)素水平在saroglitazar治療后升高，血液脂聯(lián)素水平升高同樣見于吡格列酮治療的患者，提示患者脂肪組織的功能改善[16]。有研究報(bào)道在吡格列酮治療后，患者多余的脂肪從內(nèi)臟脂肪組織向代謝更健康的皮下脂肪組織轉(zhuǎn)移，伴全身代謝-炎癥環(huán)境改善；盡管患者的凈體質(zhì)量增加，但有害的內(nèi)臟脂肪減少反而有益于肝臟健康。盡管有心功能不全病史的患者應(yīng)用PPARs后可能誘發(fā)體液潴留和心力衰竭，但事實(shí)上吡格列酮治療后可以改善患者的心血管結(jié)局[20]。鑒于Gawrieh等的臨床試驗(yàn)時(shí)間太短，目前很難將其與吡格列酮的療效相比，saroglitazar治療期間觀察到的劑量依賴性體質(zhì)量輕微增加是否對(duì)心臟有好處值得探討，但該藥現(xiàn)有的安全性數(shù)據(jù)相對(duì)可靠，需要對(duì)此化合物進(jìn)行進(jìn)一步臨床研究。

總之，這項(xiàng)最新的臨床試驗(yàn)表明，PPAR α-γ雙重激動(dòng)劑saroglitazar可顯著改善反映NAFLD嚴(yán)重程度的非侵入性標(biāo)志物，這類全新的PPAR激動(dòng)劑有可能成為治療NASH的關(guān)鍵化合物。saroglitazar靶向NASH的多個(gè)關(guān)鍵發(fā)病機(jī)制，其療效和安全性方面均優(yōu)于PPAR單激動(dòng)劑。然而，saroglitazar的確切療效和安全性仍需設(shè)計(jì)良好的、包括肝活檢組織學(xué)評(píng)估以及人體成分測(cè)定和心臟功能參數(shù)在內(nèi)的大樣本長(zhǎng)療程臨床研究驗(yàn)證。