舌活動部癌高劑量率組織間插植近距離放射治療研究進展

宋姍珊, 王學峰, 劉寶財, 韓東梅, 程光惠

（1. 吉林大學中日聯誼醫院放療科，吉林 長春 130033；2. 內蒙古自治區烏蘭浩特市人民醫院放療科，內蒙古 烏蘭浩特 137400）

舌癌根據解剖部位可分為舌活動部癌與舌根癌，其中舌活動部癌屬于口腔癌，患者5 年總生存（overall survival，OS） 率 為48.0%～70.9%［1-4］。目前，舌活動部癌治療失敗的主要原因是原發灶的局部未控及復發，既往研究［5-6］證實：組織間插植近距離放射治療（interstitial brachytherapy，ISBT）在舌活動部癌治療中作為根治性手段或輔助性手段，可有效提高各期舌活動部癌的局部控制（local control，LC） 率。而高劑量率（high dose rate，HDR）-ISBT 應用于舌活動部癌的適應證、靶區勾畫、處方劑量、正常組織劑量限值、相關臨床結果和不良反應等方面，近年來尚無較全面的相關綜述報道。現根據美國國立綜合癌癥網絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南、歐洲放射治療與腫瘤學協會（Groupe Européen de Curiethérapie-European Society for Therapeutic Radiology and Oncology，GECESTRO）、美國近距離放射治療學會（American Brachytherapy Society，ABS） 和法國腫瘤放射治療學會的有關共識，同時結合相關文獻，對舌活動部癌HDR-ISBT 的應用進展進行綜述。

1 舌活動部癌HDR-ISBT 概述

自19 世紀末釙和鐳被發現以來，近距離放射治療（brachytherapy，BT）開始逐漸應用于臨床。早期因為輻射暴露等問題，BT 應用較少，但在過去的30 年里，由于人造放射性同位素和遠程后裝技術的發展降低了輻射暴露的危險，以及先進的成像方式（CT、MRI 和超聲）和計算機治療計劃系統實現了定位精度的提高和劑量分布的優化［7-9］，BT 的應用逐漸增多。BT 是將密封的放射源直接放置在需要治療區域進行放射治療（radiotherapy，RT）的技術，其主要特點［10-11］：①放射源通過施源器在腫瘤內或臨近腫瘤位置直接給予病灶高劑量RT，是一種高適形性和靶向性的技術。②放射源局部劑量高、周圍衰減快，隨著與放射源距離的增加，劑量急劇下降，高劑量僅分布在放射源附近直徑極短的范圍內。③能在短時間內給予病灶較高劑量RT，整體治療持續時間短。BT 根據治療技術的不同可分為腔內BT、管內BT、ISBT、術中BT和敷貼BT。ISBT 是舌活動部癌治療的重要組成部分，舌活動部癌位置表淺易于插植，并且很少侵犯下頜骨及牙齦，使得ISBT 的實施更加安全。ISBT按照劑量模式分類可分為低劑量率（low dose rate，LDR）技術、脈沖劑量率（pulse dose rate，PDR）技術和HDR 技術。HDR-ISBT 已被證實與LDRISBT 有相同的療效，且可大大節省資源，現被廣泛應用于臨床［5-6，12-13］。

2 舌活動部癌HDR-ISBT 適應證

早期舌活動部癌HDR-ISBT 適應證：NCCN 2020 指南推薦早期舌活動部癌行根治性手術或RT［14］。目前，國內外學者已達成共識，早期舌活動部癌手術和RT 療效相當，根據具體情況選擇單一治療方法即可［3，15］。對于早期舌活動部癌，小腫瘤的手術方式為舌部分切除術，較大的腫瘤需行半舌切除術或次全舌切除術等［16-17］，手術將不可避免地影響舌功能，如半舌切除術可以獲得良好的LC，但將留下永久性的功能改變。而早期舌活動部癌行RT 具有保留舌功能的優點。BANSAL 等［3］對92 例早期舌活動部癌患者行單純HDR-ISBT 及EBRT 聯合HDR-ISBT 后的分析結果顯示：約97%的患者保留了語言相關的舌功能，約93%的患者保留了飲食方面的舌功能。現代醫學模式下，要求對腫瘤患者的治療方式不僅能夠提高患者的LC 率和OS 率，還要提高患者的生存質量。因此，推薦早期舌活動部癌患者選擇RT。GEC-ESTRO 及ABS 2017 頭頸部腫瘤近距離治療共識推薦Ⅰ期舌活動部癌患者行根治性HDRISBT［2，5-6］。ABS 2017 頭 頸 部 腫 瘤 近 距 離 治 療 共識指出：在舌活動部癌浸潤深度＞5 mm 時，頸部隱匿性淋巴結轉移風險明顯增加［18-22］，因此建議對于浸潤深度＞5 mm，即Ⅱ期舌活動部癌患者需進行頸部預防性治療（手術或RT）［6］。

中、晚期舌活動部癌HDR-ISBT 適應證：NCCN 2020 指南推薦，中、晚期舌活動部癌患者選擇以手術為主要治療方式，聯合輔助性RT 和全身治療的綜合治療模式［14］。但對于中、晚期可手術但拒絕手術或具有手術禁忌證的患者，ABS 2017 和GEC-ESTRO 2017 頭頸部腫瘤近距離治療共識推薦以EBRT 聯合HDR-ISBT 的方式進行 根 治 性RT［5-6］。EBRT 聯 合HDR-ISBT 與 單 純應用EBRT 比較，既能提高腫瘤區域劑量以增加LC 率，又能避免高劑量EBRT 對周圍正常組織造成的嚴重不良反應。

舌活動部癌術后HDR-ISBT 適應證：早期舌活動部癌原發灶僅行手術治療的局部復發率為10%～63%［23-25］，并且對于無法進行長期隨訪和定期復查的患者，會因為早期的局部復發未能及時發現，從而造成無法挽回的后果［22］。因此，若舌活動部癌患者首選手術治療，術后存在局部復發危險因素時應給予處理，以進一步提高腫瘤LC 率。NCCN 2020 指南推薦的處理方法包括手術再切除、輔 助 性RT 或 全 身 治 療［14］。ABS 2017 和GECESTRO 2017 頭頸部腫瘤近距離治療共識推薦，術后具有局部復發危險因素時以HDR-ISBT 或EBRT 聯合HDR-ISBT 的方式進行輔助性RT［5-6］。早期舌活動部癌術后局部復發危險因素包括切緣陽性或腫瘤距手術切緣＜5 mm、鏡下血管侵犯、鏡下淋巴管侵犯、細胞分化程度為低分化和神經周圍浸潤，中、晚期舌活動部癌術后局部復發危險因素還包括pT3pT4、淋巴結外侵犯、N2或N3淋巴結病變、Ⅳ區或Ⅴ區淋巴結轉移、血管侵犯或淋巴管侵犯［2，5-6，23-24，26-28］。

局部復發性舌活動部癌HDR-ISBT 適應證：NCCN 2020 指南推薦，對于可切除的局部復發性腫瘤應該首先考慮手術，也可選擇非手術治療［14］。對于無法手術或有手術禁忌證的患者，ABS 2017和GEC-ESTRO 2017 頭頸部腫瘤近距離治療共識指出：無論復發區域之前是否接受過EBRT，只要臨床靶區（clinical target volume，CTV）的覆蓋范圍足夠，并且無晚期骨侵犯和預期壽命有限等情況，即可進行HDR-ISBT，根據具體情況判斷是否聯合EBRT［5-6，29］。局部復發病灶術后具有局部復發危險因素的患者術后行HDR-ISBT，根據具體情況選擇是否聯合EBRT［30］。但對于初次治療時即接受HDR-ISBT 的局部復發患者，是否可以再次應用HDR-ISBT，目前仍沒有指南或共識給予明確說明，有待進一步的研究。

3 舌活動部癌HDR-ISBT 靶區勾畫

GEC-ESTRO 2009 頭頸部腫瘤近距離治療共識推薦，勾畫腫瘤靶區（gross tumor volume，GTV）、CTV 和計劃靶區（planning target volume，PTV）應遵循如下規則［2］：①勾畫GTV 根據腫瘤大小及位置的臨床情況，輔以影像資料。建議用MRI 檢查來確定腫瘤的范圍，用CT 檢查來確定骨侵犯，PET-CT 檢查可用于分期、區分瘢痕組織和生物活性腫瘤組織，以及提供有關缺氧區的信息［4］。如 果HDR-ISBT 作 為EBRT 后 的 推 量 治 療方法，仍按照進行EBRT 前的腫瘤大小勾畫HDRISBT 的GTV。②勾畫CTV 為GTV 向各個方向外擴5～10 mm，PTV=CTV，并以下頜骨、舌緣及皮膚為自然邊界。

4 舌活動部癌HDR-ISBT 的臨床劑量學

各期舌活動部癌的最佳處方劑量目前尚無一致的標準，現多參考美國及歐洲的相關共識，各醫學中心在具體應用時，也多會根據治療的目的及患者情況進行調整。

4.1 舌活動部癌HDR-ISBT 的處方劑量Ⅰ期舌活動部癌行根治性HDR-ISBT 時，ABS 2017 和GEC-ESTRO 頭頸部腫瘤近距離放療共識推薦給予總劑量為45～60 Gy，單次劑量為3～6 Gy［2，5-6］。ABS 2017 主張單次劑量低于6 Gy 即可；GECESTRO 認為：為進一步減少不良反應的發生及減輕不良反應程度，單次劑量應為3～4 Gy［2，6］。Ⅱ期舌活動部癌行EBRT 聯合HDR-ISBT 時，結合ABS 2017 和GEC-ESTRO 2017 頭頸部腫瘤近距離放療共識與NCCN 2020 指南的相關推薦，建議給予44～50 Gy 的EBRT 后聯合21 Gy（3 Gy/f）的HDR-ISBT［5-6，14］。行HDR-ISBT 時，每 天 照 射2 次，2 次照射時間間隔應盡可能長，最少間隔6 h，每周治療5 d［5-6］。AKIYAMA 等［31］分析了51 例早期舌活動部癌患者行單純HDR-ISBT 減量試驗的結果，比較了60 Gy/10 f 和54 Gy/9 f 分次方案的療效，結果顯示：2 種分次方案的療效相似。對于早期舌活動部癌的處方劑量，仍需要更多的前瞻性研究做出評價。

對于中、晚期舌活動部癌行根治性RT 的情況，ABS 2017 和GEC-ESTRO 2009 頭頸部腫瘤近距離放療共識推薦，給予40～50 Gy 的EBRT 后聯合25～30 Gy（3～4 Gy/f）的HDR-ISBT［2，6］。對于頸部淋巴結轉移灶，NCCN 2020 指南建議高危PTV 給予66～70 Gy 的EBRT，低、中危PTV 給予44～50 Gy 的EBRT［14］。 建 議HDR-ISBT 在EBRT 結束后1～2 周（小于20 d）進行，以避免腫瘤再增殖導致的LC 率降低，包括EBRT 和HDRISBT 在內的治療時間應盡可能縮短（在8 周內）［5］。綜合治療是中、晚期舌活動部癌患者較好的選擇，對于部分無法手術或拒絕手術的患者，應用EBRT 和HDR-ISBT 時聯合化療，也有進一步控制腫瘤遠處轉移和提高患者OS 的潛力［32］，但在加入化療時，由于化療的放射增敏作用，從減輕放化療相關毒性的角度考慮，EBRT 聯合HDR-ISBT的總劑量與分次劑量是否需要調整，均需要進一步研究給出更好的選擇。

舌活動部癌患者術后具有局部復發危險因素行HDR-ISBT 或 EBRT 聯 合 HDR-ISBT 時 ，NCCN 2020 指 南、ABS 2017 及GEC-ESTRO 頭 頸部腫瘤近距離放療共識尚缺少相關劑量方案推薦。2016 年法國腫瘤放射治療學會推薦，在腫瘤切緣陽性的情況下推薦給予36～40 Gy 的HDR-ISBT（4 Gy/f），具有其他除腫瘤切緣陽性外的局部復發危 險 因 素 時 給 予 32～36 Gy 的 HDR-ISBT（4 Gy/f）［30］。2018 年法國腫瘤放射治療學會推薦，舌活動部癌患者術后具有局部復發危險因素行EBRT 聯合HDR-ISBT 時，應給予45 Gy 的EBRT后聯合16～24 Gy 的HDR-ISBT（4 Gy/f）［33］，手術與術后RT 的時間間隔應在6 周以內。有學者［34］認為：當腫瘤切緣陽性或腫瘤距手術切緣＜1 mm 時，40 Gy 的HDR-ISBT 或45 Gy 的EBRT 聯 合24 Gy的HDR-ISBT 仍無法達到滿意的局部控制，應給予原發灶區域更高的劑量。

局部復發性舌活動部癌，對于局部復發區域未接受過RT 的患者，其劑量及分次方案參考初發腫瘤行HDR-ISBT 或EBRT 聯合HDR-ISBT 方案。對于局部復發區域初次治療時應用過EBRT 的患者，再次RT 時應考慮先前的照射劑量，2016 年法國腫瘤放射治療學會建議以單純HDR-ISBT 的方式行再次RT 時推薦給予30～40 Gy 的HDR-ISBT（3～4 Gy/f）； EBRT 聯合HDR-ISBT 時，推薦給予40～45 Gy 的EBRT 后 聯合15～20 Gy 的HDRISBT（3～4 Gy/f），局部復發灶術后再次RT 行單純HDR-ISBT 時建議給予30～34 Gy（3～4 Gy/f）；行EBRT 聯合HDR-ISBT 時，建議給予40 Gy 的EBRT后聯合15 Gy的HDR-ISBT（3～4 Gy/f）［30］。

4.2 舌活動部癌HDR-ISBT 的放射源排布原則

HDR-ISBT 一般在植入前遵循Paris 系統規則，結合CT 或MRI 檢查確定插植平面數、導管數和施源器間距［35］。根據放射源的劑量分布特點，插植應盡量遵循如下放射源排布原則［3，6，35］：①施源器之間應等距，并且平行穿過靶區。②由于HDR-ISBT的劑量學特點是劑量按距離平方反比定律衰減，為了保證一定的劑量均勻性又避免創傷過大，推薦施源器間距為7～14 mm （理想施源器間距為10～12 mm）。③中心平面應正交于源軸。④一般根據腫瘤厚度行1～2 個平面插植。若施源器之間距離較近，可通過調整源的駐留時間來實現劑量優化，但在施源器植入太少或間隔過大時，則無法通過調整源的駐留時間實現劑量優化。因此，如有需要，在雙平面植入的基礎上，可額外插植一排施源器（第3 排）來優化施源器數量不足造成的劑量分布不均勻。從長遠來看，多插入一些施源器對患者的危害遠小于劑量學上由于目標覆蓋率差或熱點過多造成的危害。⑤插植體積中心平面的源駐留點的排布應呈等邊三角形或正方形。

4.3 舌活動部癌HDR-ISBT 的正常組織劑量限值頭頸部腫瘤HDR-ISBT 危及器官（organs at risk，OAR）的劑量限值應采用D0.1cc、D1cc和D2cc進行 評 估［36］。GEC-ESTRO 2017 頭 頸 部 腫 瘤 近 距 離放療共識中指出，頭頸部腫瘤BT 目前仍缺乏OAR的劑量-體積限值規定。如果CTV 的覆蓋范圍足夠，則應盡量減低骨、神經、血管和其他OAR 的劑量［5］。當HDR-ISBT 治療計劃靠近下頜骨時，可以使用鉛片屏蔽或塑料墊片增加源到下頜骨的距離以減少下頜骨的受量［5］，YOSHIDA 等［37］在對舌活動部癌患者行HDR-ISBT 的過程中應用了一種硅膠材質的裝置，將個體化的硅膠裝置墊襯于口底及舌背部，既可以防止治療過程中舌的移動，又可以增加放射源到下頜骨的距離。目前基于CT、MRI 及超聲的三維（three-dimension，3D）圖像的治療計劃系統已廣泛應用于HDR-ISBT 的治療過程中，其能夠進一步確保在為CTV 提供足夠劑量的同時不會將OAR 暴露在過量的輻射中［38-39］。

5 舌活動部癌患者HDR-ISBT 的療效和不良反應

5.1 早期舌活動部癌患者應用HDR-ISBT 的療效和不良反應AKIYAMA 等［31］報道了一項51 例Ⅰ-Ⅱ期（UICC 1987 版） 舌活動部癌患者行單純HDR-ISBT 的治療結果，3 年LC 率和OS 率分別為88%和86%，其中6 例（11%） 發生了舌潰瘍，5 例（10%）發生了骨暴露。OKAMOTO 等［26］報道了69 例Ⅰ-Ⅱ期及1 例Ⅳ期舌活動部癌患者行單純HDR-ISBT 的治療結果，3 年LC 率為90%，11 例（16%）發生晚期并發癥。AKIYAMA 等［40］報道了14 例Ⅰ-Ⅱ期（UICC 2002 版）舌活動部癌單純HDR-ISBT 患者的結果，2 年腫瘤特異性生存率 （Cancer-specific survival，CSS） 為 85%。BANSAL 等［3］報 道 了92 例Ⅰ-Ⅱ期（UICC 2010 版）舌活動部癌患者應用單純HDR-ISBT 及EBRT 聯合HDR-ISBT 的結果，Ⅰ期舌活動部癌患者行單純HDR-ISBT 和EBRT 聯合HDR-ISBT的5 年LC 率分別為81.7%和62.5%，5 年頸部淋巴結控制率分別為90.5%和85.1%，5 年無病生存（disease-free survival，DFS） 率 分 別 為73.3% 和62.5%；Ⅱ期舌活動部癌患者行單純HDR-ISBT和EBRT 聯 合HDR-ISBT 的5 年LC 率 分 別 為56.4% 和51.9%，5 年頸部淋巴結控制率分別為74.3% 和92.9% （Ⅱ期 單 純HDR-ISBT 組 中有7 例患者已行過頸淋巴清掃術），5 年DFS 率分別為46.9%和51.9%；該項研究中Ⅰ-Ⅱ期舌活動部癌患者行單純HDR-ISBT 組和EBRT 聯合HDRISBT 組急性黏膜炎（≥2 級） 發生率為87% 和66%，未發現患者發生4 級黏膜炎，92 例患者中25 例（27%） 患者發生了2 級晚期不良反應，6 例（7%） 患者發生了3 級晚期不良反應。POTHARAJU 等［22］研 究 顯 示：47 例Ⅰ- Ⅱ期（UICC 2010 版） 舌活動部癌患者應用單純HDRISBT，6 年 的LC 率 為85.1%，6 年OS 率 為74.7%，6 年頸部淋巴結控制率為65.5%，Ⅰ-Ⅱ期舌活動部癌患者6 年頸部淋巴結控制率分別為89.8%和29.4%。其中12 例患者（16%）發生軟組織壞死（soft tissue necrosis，STN），均通過保守治療得以痊愈；5 例患者（7%） 發生了骨壞死（osteoradionecrosis，ORN），其中1 例患者接受了手術治療，其余4 例患者均行保守治療得以解決。HDR-ISBT 引起的急性不良反應是局部的，在插植后患者普遍出現的急性不良反應是2～3 級黏膜炎，急性黏膜炎通過積極的口腔護理及相關治療短期內即可消退。

5.2 中、晚期舌活動部癌患者應用HDR-ISBT 的療效和不良反應YAMAZAKI 等［41］研究顯示：9 例Ⅲ期（UICC 1987 版） 舌活動部癌患者行EBRT聯合HDR-ISBT（其中1例僅行HDR-ISBT），5 年LC率和CSS率均為89%，其中3例（33%）患者發生晚期軟組織相關的不良反應。KAKIMOTO等［42］報道了75 例Ⅲ-Ⅳ期（UICC 1997 版）舌活動部癌患者的治療結果，LDR-ISBT 或EBRT 聯合LDRISBT 組 和HDR-ISBT 或EBRT 聯 合HDR-ISBT 組患者3 年LC 率分別 為67% 和71% （P=0.78），3 年CSS 率 分 別 為64% 和57% （P=0.86），3 年DFS 率分別為46%和51%（P=0.52），3 年OS 率分 別 為61% 與46% （P=0.32），LDR-ISBT 或EBRT 聯 合LDR-ISBT 組 和HDR-ISBT 或EBRT聯合HDR-ISBT 組均有3 例患者發生了軟組織潰瘍（P=0.13），LDR-ISBT 或EBRT 聯合LDR-ISBT組有12 例患者發生了骨暴露或放射性骨髓炎，HDR-ISBT 或EBRT 聯合HDR-ISBT 組無發生骨暴露或ORN 的患者（P=0.16），2 組患者療效和不良反應發生率比較差異均無統計學意義。SHNTOS 等［43］報 道 了15 例Ⅲ-Ⅳ期（UICC 2010 版） 口腔癌患者（13 例為舌活動部癌，2 例為口底癌） 應用EBRT 聯合HDR-ISBT 的治療結果，4 年LC 率為75%，所有患者均發生了黏膜炎，持續4～6 周后痊愈。在接受EBRT 聯合HDRISBT 的患者中有10%～30%的患者在插植區域發生STN，5%～10%的患者發生ORN。STN 可能會在治療結束后6～12 個月或更長時間內發生，表現為表面潰瘍或深部組織壞死形成瘺管，需要藥物和手術干預，數月才能治愈［36］，絕大多數的壞死經過藥物治療后可痊愈，只有部分患者需要手術干預［2］。

文獻［1-2，44-45］報道：Ⅲ-Ⅳ期舌活動部癌患者治療后5 年OS 率為21.4%～64.0%。目前對于未手術情況下應用EBRT 聯合HDR-ISBT 治療中、晚期舌活動部癌的研究均報道了相對高的LC 率，但相關報道相對較少且規模較小，仍需大規模多中心的臨床試驗研究。

5.3 舌活動部癌患者術后應用HDR-ISBT 的療效和不良反應GUINOT 等［46］報道了25 例Ⅱ～Ⅳ期（UICC 2006 版）舌活動部癌（1 例未行手術）術后具有局部復發危險因素患者行單純HDR-ISBT 或EBRT 聯 合HDR-ISBT 的 治 療 結 果，5 年LC 率 為84%，5 年DFS 率為81%，所有患者均發生了急性黏膜炎，持續4～6 周后完全恢復，1 例舌活動部癌患 者發生了ORN。POTHARAJU 等［22］報道了26例Ⅰ-Ⅱ期（UICC 2010 版）舌活動部癌術后具有局部復發危險因素患者EBRT 聯合HDR-ISBT 的結果，6 年LC 率為100%，6 年頸部淋巴結控制率為96.2%，6 年OS 率為92.3%，所有患者均未發生STN 或ORN。 KAZEMIAN 等［47］研 究 顯 示：78 例Ⅰ～Ⅳ期口腔癌（70 例為舌活動部癌）術后具有局部復發危險因素患者行單純HDR-ISBT 或EBRT 聯合HDR-ISBT，4 年精算OS 率為83%，4 年精算DFS 率為65%，4 年LC 率為89.7%。綜上所述，術后具有局部復發危險因素的舌活動部癌患者行術后HDR-ISBT 或EBRT 聯合HDR-ISBT，可進一步提高LC 率。

5.4 復發性舌活動部癌患者應用HDR-ISBT 的療效和不良反應LEE 等［48］報道了5 例舌活動部癌術后復發患者的結果，其中2 例患者行單純HDRISBT，3 例患者行EBRT 聯合HDR-ISBT，3 年精算LC 率為100%。對于初次治療時應用過EBRT后局部復發的患者，再次應用HDR-ISBT 在技術上是可行的，但由于二次照射的不良反應，研究報道較少，目前缺少對于復發性舌活動部癌二次RT行HDR-ISBT 的單獨研究，相關研究多與頭頸部其他部位局部復發性腫瘤一并進行［31，49-50］。

6 小 結

雖然舌活動部癌患者HDR-ISBT 在適應證、處方劑量及分次方案方面尚缺乏高級別的循證醫學證據，但目前各醫學中心應用HDR-ISBT 技術治療各期別舌活動部癌患者的臨床結果均已顯示了較高的LC 率和OS 率。因此，在合適的舌活動部癌患者中應用HDR-ISBT 能夠有效提高患者LC 率和遠期生存。近年來的臨床實踐證明：舌活動部癌患者對HDR-ISBT 耐受性良好，其早期和晚期不良反應均是可以接受的，但仍需進行進一步的多中心和大樣本的前瞻性臨床研究。