抗GABAB受體腦炎的臨床研究進展

王家芳，牟奇琦 綜述，曾可斌 審校

重慶三峽醫藥高等專科學校附屬醫院：1.神經內科；2.重癥監護室，重慶 404000； 3.重慶醫科大學附屬第一院神經內科，重慶 400016

自身免疫性腦炎是一種以記憶障礙、行為異常和癲癇發作為臨床特征的自身免疫性疾病，多累及邊緣系統、腦干和小腦，與各種原因誘導產生自身抗體并針對位于細胞內或細胞膜上的抗原產生免疫反應有關，患者血清和腦脊液中通常可以檢測到相應的抗神經元抗體[1-4]。抗γ-氨基丁酸B型受體腦炎(抗GABAB受體腦炎)約占所有自身免疫性腦炎病例的5%[5]。目前關于抗GABAB受體腦炎的報道大多為病例報道，本文對抗GABAB受體介導的自身免疫性腦炎的相關臨床研究進展進行綜述，以利于早期診斷及治療。

1 發病機制

γ-氨基丁酸(GABA)是中樞神經系統中主要的抑制性神經遞質，在調節神經元活動中起著關鍵作用。γ-氨基丁酸B型受體(GABAB受體)廣泛分布于中樞神經系統，在大腦皮層、海馬、小腦和丘腦中廣泛分布。GABAB受體屬于神經元中抑制性突觸蛋白，在神經遞質傳遞和突觸可塑性中發揮重要作用。代謝性GABAB受體是一種G蛋白偶聯受體，由GABAB1和GABAB2兩個亞基組成。它被G蛋白激活，介導腦內緩慢而持久的抑制性神經傳遞與形成氯化物通道，促進鉀離子內流和鈣通道抑制，導致神經元活性抑制。

GABAB受體在神經系統的許多回路中具有重要的調節作用，與學習、記憶和認知功能有關，其功能障礙可能導致癲癇、認知障礙和行為異常。GOLOMBECK等[6]報道3例非副腫瘤性抗GABAB受體邊緣性腦炎和1例與小細胞肺癌相關的副腫瘤性抗GABAB受體邊緣性腦炎，發病機制與各種原因誘導產生自身抗體和CD8+T細胞致病作用有關。

2 臨床特征

抗GABAB受體腦炎患者通常亞急性起病，發病年齡為18～85歲，以60～70歲多見，也有3歲兒童發病報道[7]，發病無性別差異。抗GABAB受體腦炎臨床表現大多數與邊緣型腦炎相似，以癲癇發作、記憶減退、精神障礙和意識障礙為主要表現。抗GABAB受體腦炎患者典型臨床表現通常是先有癲癇，后有自主神經紊亂等表現，有研究者按照其臨床表現分為癲癇期和隨后的腦炎期，首發癥狀以癲癇最常見[8-12]，通常表現為頻繁發作。大于45歲患者中，10.0%患者首發癥狀為行為改變，5.0%患者以記憶障礙為首發癥狀。所有患者都會出現腦炎期[8]，表現為認知和行為障礙、癲癇發作等彌漫性腦損害表現。腦炎期往往早期表現為意識模糊和局灶性或全身性癲癇持續狀態，約1/3患者出現自主神經紊亂發作，伴有中樞性呼吸暫停和心動過緩，可能危及生命。精神障礙在抗GABAB受體腦炎患者中很常見[13]，常常會持續到患者出院后。也有其他少見臨床表現，以眩暈、惡心嘔吐、面癱和構音障礙為主要表現，是由抗GABAB受體引起的腦干腦炎[14-15]。累及小腦的抗GABAB受體腦炎伴有共濟失調和斜眼肌陣攣，臨床也診斷為抗GABAB受體腦炎。腦炎期之后，嚴重的順行性遺忘和定向障礙仍然是患者的主要特征，與海馬神經元病理改變有關，患者癥狀緩慢的漸進性恢復。

3 實驗室檢查

血和腦脊液抗體檢查仍是診斷的主要依據之一。可在抗GABAB受體腦炎患者的血清、腦脊液或兩者中檢測到抗GABAB受體。抗體滴度的變化與臨床病程密切相關[16]，臨床表現與滴度有關，高滴度表現為腦炎，而低滴度表現為癲癇發作、僵受體人綜合征和眼陣攣肌陣攣[17]。雖然不同的個體可能有不同的疾病閾值，但當存在多種競爭性抗體時，滴度可能有助于確定癥狀學表現。MUNDIYANAPURATH等[15]報道抗GABAB受體滴度下降能反映治療穩步改善。但是，抗體滴度與疾病嚴重程度無關[10]。

抗GABAB受體的滴度與腫瘤有關，通常為1∶10至1∶240。不伴腫瘤患者抗體水平較低，有時僅存在于血清[1-3,18-19]，伴有腫瘤患者抗體滴度高，可達非腫瘤患者的50倍[19]。抗GABAB受體可能與其他多種自身抗體共存。XIA等[20]報道1例在血清和腦脊液中抗GABAB受體和抗折疊反應介質蛋白5(CV2)抗體共存的患者。 CHUNG等[11]報道1例自身免疫性腦炎患者，血清和腦脊液中的抗IgLON5抗體陽性，伴有血清中的抗GABAB受體抗體陽性，但患者臨床主要癥狀由腦脊液中檢測為陽性的抗體決定。OVENS等[21]報道1例65歲的高加索男子表現為多次癲癇發作，腦脊液中有抗GABAB受體。

4 影像學表現

腦磁共振成像(MRI)檢測有助于抗GABAB受體腦炎的診斷。在抗GABAB受體腦炎早期通常MRI正常，即使出現邊緣系統癥狀后，仍有27%～44%患者腦MRI無異常表現[1,3,22-25]，因此，陰性的MRI結果也不能排除這種疾病的可能性[1]。

典型MRI表現與其他形式的邊緣腦炎相似[1，3]，約2/3患者的MRI在T2加權和液體衰減反轉恢復加權序列上顯示一個或兩個內側顳葉體積增大和高信號[1]。

18F氟代脫氧葡萄糖正電子發射斷層顯像(FDG-PET)可以檢測病變的代謝狀態和功能，代謝變化與疾病活動性相關[26]。FDG-PET檢測到腦炎急性期的代謝變化，并與腦脊液中自身抗體類型之間存在顯著的相關性，FDG-PET也可用于篩查邊緣線腦炎患者的腫瘤[27-28]。

5 電生理學

腦電圖通常在單側或雙側前顳區顯示出慢波和癲癇樣的活動[1]。回顧性描述分析了通過對各病期腦電特征的分析發現[12]，慢波活動的分布范圍在恢復期縮小，慢波活動的分布范圍反映了抗GABAB受體腦炎的嚴重程度，提示早期腦電圖背景活動可能與疾病復發有關。因此，當發現神經元表面抗體相關腦炎患者的腦電圖電活動與頭部MRI表現不匹配時，應密切隨訪。

6 腫瘤學

抗GABAB受體腦炎患者中，約50%患者有小細胞肺癌，還有神經內分泌瘤、胸腺瘤、胃腺癌、黑色素瘤[1,9-10，13，29-31]。另有學者報道[10]1例64歲男性惡性黑色素瘤患者，在干擾素-α輔助治療期間發生小腦性共濟失調，腦組織間接免疫熒光顯示小腦分子層和顆粒層的IgG1血清抗體效價高(1∶20 000)，細胞檢測證實這些抗體是針對GABAB受體。有研究報道，與健康胃組織相比，胃腺癌胃黏膜組織中GABA水平明顯更高[29]。1例老年抗GABAB受體腦炎合并胃腺癌的患者經化療和免疫治療后，血清GABAB受體抗體滴度明顯下降[13]。

7 治療及預后

關于自身免疫性腦炎有效治療的報道很少[30]，主要治療是切除患者的腫瘤和一線免疫治療。目前，一線免疫療法包括甲基強的松龍沖擊療法、靜脈注射免疫球蛋白、血漿替代療法及上述療法的組合[31]。二線免疫治療包括環磷酰胺和或利妥昔單抗[32]。MAUREILLE等[8]建議早期識別腫瘤和可能更積極的針對腫瘤治療是改善預后的重要措施，及時免疫治療和最佳的化療可能導致抗GABAB受體合并腫瘤的自身免疫性腦炎的治療得到改善。抗GABAB受體腦炎引起的癲癇發作往往對抗癲癇藥物耐藥，而對免疫治療的反應良好[33-36]。如果早期接受免疫治療，比沒有接受免疫治療的患者有更好的結果[34-35]。聯合免疫療法在降低復發率、提高恢復程度方面可能優于單一療法[32]。非副腫瘤性抗GABAB受體腦炎似乎對免疫調節治療反應更好，預后更好。但也有治療預后不佳報道[37]，19例抗GABAB受體腦炎患者的回顧性研究，發現癲癇持續狀態或呼吸衰竭的患者預后不佳，邊緣系統受累與預后不良相關。與其他類型的自身免疫性腦炎相比，抗GABAB受體腦炎的病死率明顯高于以前報道的抗NMDAR腦炎和抗LGI1腦炎[1-3,10，18-19]。患者的不良預后可能是由于患者的副腫瘤起源所致，因為抗GABAB受體腦炎患者發生腫瘤的風險更高[38]。