惡性淋巴瘤患者血清降鈣素原異常升高1例

鄭代燕，馮承慧，羅秀英

重慶市巴南區(qū)第二人民醫(yī)院檢驗(yàn)科，重慶 400054

降鈣素原(PCT)是1981年由JACOBS等[1]發(fā)現(xiàn)的血清降鈣素的無(wú)活性前肽物質(zhì)，是包括降鈣蛋白、降鈣素和N端三部分的由116個(gè)氨基酸組成的糖蛋白，可被蛋白水解酶切割成活性激素。正常生理情況下，PCT主要由甲狀腺C細(xì)胞少量合成、分泌，在血清中的含量極少(<0.1 ng/mL)[2]。PCT首先在膿毒癥患者血清中檢測(cè)到，在機(jī)體嚴(yán)重創(chuàng)傷、膿毒癥或感染等情況下，機(jī)體能夠釋放多種炎癥細(xì)胞因子，從而引起全身炎癥反應(yīng)綜合征，其中主要包括PCT的釋放[3-6]。血清PCT的升高與細(xì)菌感染密切相關(guān)，已被用作全身嚴(yán)重感染或敗血癥的一個(gè)重要的觀察指標(biāo)。本文報(bào)道病例為1例惡性淋巴瘤患者在無(wú)明顯細(xì)菌或真菌感染指征的情況下出現(xiàn)PCT異常升高。

1 臨床資料

1.1主訴和現(xiàn)病史 患者，男，72歲，因“右頸部包塊1年多，發(fā)現(xiàn)右腋窩包塊6個(gè)多月，發(fā)熱8 d”就診。1年多前，患者發(fā)現(xiàn)右頸部約0.5 cm×0.5 cm×0.5 cm包塊，無(wú)疼痛，呈進(jìn)行性增大，于2018年11月23日行頸部包塊摘除，病理活檢及免疫組織化學(xué)檢查提示右側(cè)胸鎖乳突肌外側(cè)淋巴結(jié)非霍奇金淋巴瘤，免疫表型符合彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤(GCB型)。于2018年11月30日和2019年1月9日、3月3日、4月22日、5月25日予環(huán)磷酰胺+長(zhǎng)春地辛+吡柔比星+潑尼松化療6個(gè)療程及放療4個(gè)療程治療，期間出現(xiàn)骨髓抑制及口咽部疼痛，予刺激骨髓增生及對(duì)癥治療好轉(zhuǎn)，頸部包塊逐漸消退。6個(gè)多月前發(fā)現(xiàn)右腋窩約1 cm×1 cm×1 cm包塊，于2019年9月12日、11月11日予吉西他濱+奈達(dá)鉑+地塞米松化療2個(gè)療程后出院，未按時(shí)返院復(fù)查。2020年2月23日患者無(wú)明顯誘因出現(xiàn)發(fā)熱，自測(cè)體溫39.0 ℃，伴心悸、頭暈、全身酸痛，無(wú)明顯咳嗽、咳痰、呼吸困難、咯血等不適，在當(dāng)?shù)匦l(wèi)生院予以輸液治療(具體不詳)后無(wú)好轉(zhuǎn)，為進(jìn)一步治療于2020年2月26日到他院就診，胸部CT檢查提示雙肺少許間質(zhì)性改變，左肺上葉舌段及下葉少許慢性炎癥及纖維灶，心臟增大，雙側(cè)胸膜增厚，右側(cè)胸腔少許積液，右側(cè)腋窩多發(fā)淋巴結(jié)腫大。考慮雙肺肺炎，予以頭孢他啶(每8小時(shí)1次，每次1 g)聯(lián)合乳酸左氧氟沙星(每天1次，每次0.5 g)抗感染治療4 d，但患者仍間斷發(fā)熱。為進(jìn)一步治療，于2020年3月1日到本院就診，門診查血常規(guī)：白細(xì)胞7.13×109/L，中性粒細(xì)胞百分比77.5%，血紅蛋白94 g/L，血小板62×109/L，C反應(yīng)蛋白>200 mg/L，PCT 0.64 ng/mL，胸部CT平掃提示雙側(cè)胸腔少量積液。本院門診以“惡性淋巴瘤、發(fā)熱待查”收入腫瘤科。

1.2既往史 患者既往身體一般，近14 d無(wú)湖北旅游史、居住史，未路過(guò)湖北及無(wú)湖北相關(guān)人員密切接觸史。

1.3診治經(jīng)過(guò) 患者入院當(dāng)天(2020年3月1日)體溫38.9 ℃，給予哌拉西林/他唑巴坦抗感染治療，送檢雙側(cè)雙瓶血培養(yǎng)結(jié)果陰性，呼吸道病毒IgM抗體檢測(cè)陰性。考慮血小板低的原因不明，暫未進(jìn)行化療。3月2日檢測(cè)白細(xì)胞6.27×109/L，中性粒細(xì)胞百分比74.0%，C反應(yīng)蛋白大于200 mg/L，PCT 5.38 ng/mL，大小便常規(guī)正常，甲型流感病毒抗原檢測(cè)陰性，雙側(cè)雙瓶血培養(yǎng)陰性。3月5日檢測(cè)白細(xì)胞5.99×109/L，中性粒細(xì)胞百分比72.9%，C反應(yīng)蛋白大于200 mg/L，PCT 11.85 ng/mL，雙側(cè)雙瓶血培養(yǎng)陰性，復(fù)查胸部CT提示雙側(cè)胸腔積液合并肺不張，右肺上葉后段及左下肺少許炎癥。3月8檢測(cè)白細(xì)胞5.74×109/L，中性粒細(xì)胞百分比72.0%，C反應(yīng)蛋白大于200 mg/L，PCT 62.48 ng/mL，血涂片查找瘧原蟲未找到。鑒于該患者高熱不退，PCT異常升高，經(jīng)驗(yàn)使用抗菌藥物無(wú)效，于3月9日進(jìn)行疑難病例討論后提出下一步診治方案：患者胸部CT不支持發(fā)熱系肺部感染所致，故停用抗菌藥物，復(fù)查大小便常規(guī)，高熱時(shí)抽血做血培養(yǎng)，完善G試驗(yàn)、GM試驗(yàn)，并進(jìn)行骨髓穿刺確認(rèn)是否腫瘤骨髓浸潤(rùn)。3月10日檢測(cè)白細(xì)胞8.71×109/L，中性粒細(xì)胞百分比80.9%，雙側(cè)雙瓶血培養(yǎng)陰性，大小便常規(guī)正常。3月11日骨髓檢查結(jié)果顯示骨髓增生活躍，可見6%疑似淋巴瘤細(xì)胞及噬血現(xiàn)象，G試驗(yàn)、GM試驗(yàn)陰性。考慮患者發(fā)熱及PCT升高因腫瘤引起，血小板降低因腫瘤骨髓浸潤(rùn)引起，故予以長(zhǎng)春地辛2 mg(第1天，第7天)+吡柔比星30 mg(第2天)+環(huán)磷酰胺0.4 g(第3天)+潑尼松60 mg(第1～5天)進(jìn)行化療。3月13日檢測(cè)白細(xì)胞3.65×109/L，中性粒細(xì)胞百分比91.5%，血小板9×109/L，C反應(yīng)蛋白>200 mg/L，PCT 66.76 ng/mL。考慮患者血小板嚴(yán)重低下，暫停化療，予潑尼松治療。經(jīng)3 d治療后患者未再出現(xiàn)發(fā)熱。3月17日檢測(cè)白細(xì)胞2.9×109/L，中性粒細(xì)胞百分比89.7%，PCT 10.01 ng/mL。3月23日檢測(cè)白細(xì)胞3.63×109/L，中性粒細(xì)胞百分比76.4%，C反應(yīng)蛋白161 mg/L，PCT 1.18 ng/mL。3月24日患者好轉(zhuǎn)出院。

2 討 論

腫瘤性疾病一般不會(huì)誘導(dǎo)PCT生成，其PCT平均水平<0.5 ng/mL。血液系統(tǒng)疾病或腫瘤一般不會(huì)引起PCT增高，但是有些例外的情況，比如急性淋巴細(xì)胞性白血病、急性髓樣細(xì)胞樣白血病、B淋巴細(xì)胞瘤、霍奇金淋巴瘤以及正在進(jìn)行化療的兒童患者[7]。這些情況下，建議使用更高的界值(0.5～1.0 ng/mL)診斷膿毒癥[8]。

目前，臨床上對(duì)PCT的生物學(xué)作用尚不十分明確，當(dāng)人體出現(xiàn)病理性改變時(shí)，多種實(shí)質(zhì)細(xì)胞均可能分泌PCT，但主要來(lái)源于外周血單核細(xì)胞[9]，免疫反應(yīng)細(xì)胞內(nèi)也可檢測(cè)到PCT，包括單個(gè)核細(xì)胞、T/B淋巴細(xì)胞和粒細(xì)胞[10]。有研究表明，脂多糖和其他多種前炎癥因子能促進(jìn)免疫反應(yīng)細(xì)胞內(nèi)PCT mRNA的表達(dá)[11]，細(xì)胞炎性因子和細(xì)菌毒素能夠?qū)ρ錚CT水平進(jìn)行調(diào)節(jié)[12]。大部分良性腫瘤和惡性腫瘤血清PCT水平輕度上升或者在正常范圍內(nèi)，而當(dāng)并發(fā)感染時(shí)，特別是全身感染則明顯上升。少數(shù)惡性腫瘤如肺小細(xì)胞癌和甲狀腺髓樣C細(xì)胞癌可同時(shí)合成PCT，從而造成PCT水平上升[13]。

本例患者存在惡性淋巴瘤的基礎(chǔ)病史，經(jīng)經(jīng)驗(yàn)性抗菌藥物治療后體溫仍較高，且PCT不降反增，各系統(tǒng)未發(fā)現(xiàn)明顯的感染表現(xiàn)，且經(jīng)化療治療后PCT明顯降低，推測(cè)PCT異常增高可能是因惡性淋巴瘤及其骨髓浸潤(rùn)引起。

目前，對(duì)PCT的研究和報(bào)道多為在呼吸道感染中的應(yīng)用、膿毒癥的診斷及嚴(yán)重程度評(píng)估、細(xì)菌性感染和病毒性感染的鑒別、重癥急性胰腺炎的臨床價(jià)值等，鮮有關(guān)于非感染因素引起的惡性腫瘤患者PCT異常增高的相關(guān)報(bào)道。有文獻(xiàn)報(bào)道，幾例肝病患者在無(wú)明顯細(xì)菌感染指征的情況下，血清PCT水平明顯增高，達(dá)正常值上限(0.5 μg/L)的50多倍[14]。而本例患者多次查肝功能指標(biāo)均正常或輕度增高，故不考慮為肝臟疾病引起的PCT增高。成少華等[15]報(bào)道顯示，腫瘤性發(fā)熱患者PCT水平為(1.1±0.7)ng/mL，王興昌等[16]報(bào)道顯示惡性腫瘤非合并感染的發(fā)熱患者PCT水平為(0.49±0.17)ng/mL，均明顯低于本病例報(bào)道的PCT水平。

姜燕燕[17]對(duì)142例無(wú)明確感染的初治淋巴瘤患者PCT水平進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，PCT的中位數(shù)為0.05 ng/mL，最大值為2.19 ng/mL，且在侵襲性淋巴瘤患者中PCT水平明顯高于惰性淋巴瘤患者，對(duì)其中的64例彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤進(jìn)行相關(guān)性分析顯示，PCT與淋巴瘤的臨床分期無(wú)關(guān)；因本文報(bào)道病例為淋巴瘤復(fù)治患者，與初治患者可能存在一定差異，結(jié)果與上述研究不一致。由于相似病例非常少，本例患者PCT異常升高的具體原因還有待進(jìn)一步探討。