民族藥三子方防治結直腸腺瘤的理論探討

邱仁靜 林 琳 田耀洲

1.南京中醫(yī)藥大學第三臨床醫(yī)學院，江蘇南京 210028；2.江蘇省中西醫(yī)結合醫(yī)院消化科，江蘇南京 210028

結直腸腺瘤（CRA）被稱為大腸癌的癌前病變，是指結直腸黏膜存在異性增生上皮，其異型增生程度越高，癌變的風險越大。流行病學、病理學及臨床大量數(shù)據(jù)對照等均證實了“腺瘤-癌”的發(fā)展進程[1]，甚至有研究表明，約95%的結直腸癌是由CRA 發(fā)展而來[2]。臨床表現(xiàn)為腹部不適、排便習慣改變、糞便帶血等。目前CRA 的防治主要通過早期結腸鏡的檢查與頻繁的結直腸息肉術后結腸鏡的定期復查，而國內(nèi)有研究發(fā)現(xiàn)，內(nèi)鏡下切除并不降低其復發(fā)率及癌變率[3]，給患者帶來嚴重的身心痛苦和巨大的經(jīng)濟負擔。南京中醫(yī)藥大學田耀洲教授從30 余年臨床經(jīng)驗中結合民族藥總結出民族藥三子方，在防治CRA 方面臨床療效顯著。為深刻闡述民族藥三子方防治CRA 的作用機制，本文將該方的理論機制進行探討。

1 中醫(yī)學對CRA 病因病機的認識

CRA 屬于現(xiàn)代病理學定義，傳統(tǒng)中醫(yī)學對此尚無明確病名及具體認識，根據(jù)其臨床表現(xiàn)可歸為中醫(yī)“腸癖”“積聚”“大腸息肉”等范疇。如《素問·太陰陽明論》所載：“食飲不節(jié)起居不時者陰受之……陰受之則入五臟。入五臟則下為泄，久為腸癖?！憋嬍巢还?jié)致脾胃受損，運化失職，蘊濕生熱，流注于腸，腸道受損而反復泄瀉，久致五臟真陰受損，正氣大傷，瀉膿血樣便，似癌變表現(xiàn)。現(xiàn)代醫(yī)學也證實，血脂異常、酒精攝入等飲食不節(jié)可增加CRA 的發(fā)生及復發(fā)[4]。《靈樞·水脹》“寒氣客于腸外，與衛(wèi)氣相搏氣不得榮，因有所系，癖而內(nèi)著，惡氣乃起，息肉乃生”可說明本病屬于本虛標實，涉及氣滯血瘀病理因素，其發(fā)生與毒邪侵襲機體、營衛(wèi)失調有關。姜順雷等[5]根據(jù)毒邪學說提出幽門螺桿菌可視為中醫(yī)毒邪，正如現(xiàn)代研究所證實幽門螺桿菌感染是CRA 的危險因素之一[6]?！鹅`樞·百病始生》載：“若內(nèi)傷與憂怒，則氣上逆，六輸不通，溫氣不行，凝血蘊里而不散津液澀滲，亦成積。”長期情志不遂，肝郁氣機升降失司，脾胃運化受阻，病理產(chǎn)物堆積于腸道，稽留不去，久則血瘀癌變。古代醫(yī)家已對CRA 息肉的主要病理變化相關病因病機進行了具體的記載，并認為本病的發(fā)生主要是飲食損傷、久瀉久痢、感受邪毒、情志不遂所致，多與氣虛、陰虛、濕熱、血瘀相關。

隨著現(xiàn)代醫(yī)學發(fā)展，病理學讓眾多醫(yī)家在大腸息肉的基礎上，對其中腺瘤的中醫(yī)認識進行不同的總結和提煉。肖古月[7]認為，CRA 病位以脾、腸為多見，結腸癌病性以熱、濕、氣虛最多。王俊壹等[8]認為，其病位在腸腑，與脾胃關系密切，更指出脾虛不健為發(fā)病之本，濕濁瘀毒阻滯腸道為致病之標。王新亭[9]收集了184 例結腸腺瘤性息肉患者臨床四診信息資料后發(fā)現(xiàn)，病位證素以脾為主，腸次之；實性病性證素以濕為主，血瘀、熱、氣滯次之；虛性病性證素以氣虛為主，并與年齡相關，≤60 歲患者與氣虛關系密切，＞60 歲患者與血瘀關系密切。李葉等[10]整理羅云堅教授臨床患者資料發(fā)現(xiàn)，脾虛、濕熱、瘀血是結直腸癌前病變的重要病機，并需重視解毒消瘤，善用經(jīng)現(xiàn)代藥理學論證為具有抑癌作用的中藥如白花蛇舌草、三棱、莪術、半枝蓮等，療效甚佳。本課題組在總結田教授臨床經(jīng)驗及前人認識的基礎上認為本病病位在腸，與脾、肝、膽有關，多因素體稟賦不足感受邪毒，飲食不節(jié)，情志不暢而致脾虛失運，濕熱內(nèi)生，下通大腸，久則真陰受損，血瘀蘊毒為瘤。病性總屬本虛標實。本虛以脾虛真陰津液耗傷為主，脾胃為后天之本，氣血生化之源，脾胃虛弱，久瀉久痢，大腸真陰津液耗傷，皆會引起大腸黏膜損傷而發(fā)病。標實主要指濕濁瘀毒互結于大腸，脾虛則運化水濕無力而釀濕，濕無路以出，久而成濁。濕濁共傷于內(nèi)，以其黏滯、重濁，困逼脾胃，浸淫腸腑，致其傳導失司。病程日久，濕濁化熱，阻滯腸道，氣血運行不暢，或情志不暢，肝氣郁結，氣滯血瘀，腸絡毒瘀，病情趨于復雜難愈。益氣養(yǎng)陰以治本虛，清熱利濕，逐瘀解毒以解其標，標本兼治，以防癌變傾向為主。

2 民族醫(yī)藥對CRA 的認識

民族醫(yī)藥對CRA 的認識及治療方法歷經(jīng)上千年積累流傳至今，對于其的預防體現(xiàn)在“治未病”理論的運用上。如傣醫(yī)“雅解”理論提出防止疾病的發(fā)生需要驅除人體毒素，注重四塔、五蘊的功能協(xié)調、平衡。藏醫(yī)將CRA 稱為培根病，認為CRA 的病因在于飲食起居、環(huán)境和氣候的影響及體內(nèi)三大因素的失調，由“培根、赤巴、血、隆”與“黃水”相凝聚，引起血中穢濁淤結而得之[11]。其中，“隆”貫穿于腸道腫瘤的整個發(fā)病過程，腸道惡性腫瘤多屬“赤巴”，腸道良性腫瘤多屬“培根”，腸癌相當于藏醫(yī)的“隆占”。

3 民族藥三子方組方意義的探析

民族藥三子方由藏藥石榴子、藏藥余甘子、傣藥榼藤子、黃芪、烏梅、鉤藤、郁金、花椒、甘草組成，其方藥組成意義如下：

3.1 民族藥“三子”特色

藏藥石榴子，即賽朱，在眾多培根病的藏醫(yī)治療驗方中作為主要藥物，具有溫中健胃的作用，用于治療胃寒痛、脹滿、消化不良、泄瀉[12]。現(xiàn)代藏醫(yī)均以酸石榴種子作為藏藥賽朱入藥，《本草綱目》載：“酸石榴連子搗汁，治崩中帶下，久瀉不止?！辈厮幗?jīng)典《晶珠本草》述：“藏藥賽朱酸，甘，性潤。根治胃病，提升胃溫，治培根寒證?！辈⑻岢鏊嵛端幠苌富穑鰪娤?、順氣，甘味藥能增益元氣和體力。甘味能消化轉為酸味，共奏溫補胃氣、提升胃溫之效[13]。臨床應用中可明顯緩解CRA 患者的腹痛、泄瀉癥狀。

藏藥余甘子始見于《新修本草》，常與訶子、毛訶子配伍使用，稱為“大三果”，在泄瀉治療中使用頻率極高。其性涼，味甘、酸、澀，歸肺、胃經(jīng)，具有清熱涼血、消食健胃、生津止咳的作用，在傳統(tǒng)藏醫(yī)藥中用以治療培根病、赤巴病、消化不良、腹脹等，如《晶珠本草》言：“余甘子味甘、性涼，治培根病、赤巴病、血病?！盵14]《本草拾遺》載其：“主補益強氣。”余甘子的營養(yǎng)成分含量較高，已被我國原衛(wèi)生部列為藥食兩用的藥物。

傣藥榼藤子主要是以榼藤種仁入藥，微苦、麻，性涼，入風、土、水、火塔，有清熱解毒、健胃消食、除風止痛之效[15]。作為傣藥應用歷史較長，臨床應用中治用以治療風塔疾病，“風”主管受納消化食物，吸收營養(yǎng)成分，代謝產(chǎn)物的排泄等，具有支持、資助的作用。常治療胃脘疼痛、腹部刺痛、不思飲食等病癥。

3.2 中藥配伍

以黃芪、烏梅為君藥，黃芪味甘氣微溫，乃補氣圣品，《本草備要》指其“炙用補中，益元氣，溫三焦，壯脾胃”。在CRA 發(fā)生、發(fā)展過程中，脾胃虛弱、津液耗傷是其病理基礎，切合了“四季脾旺不受邪”之說，故補益脾胃、滋養(yǎng)津液是逆轉癌前病變的關鍵。脾旺貴在運而不在補，黃芪益氣以脾胃之氣為先，脾健則氣旺、血充、津液足，腸黏膜得以滋養(yǎng)，氣足則血行瘀去，脾健“助之使通”，氣血暢行，息肉可消，并防止反復再生。黃芪氣薄而味濃，可升可降，入手太陰經(jīng)，與手陽明大腸經(jīng)相表里，大腸以傳導為事，是胃降濁功能的延伸，與肺氣下降有關，黃芪培土生金，金氣旺，濁氣得下，濕熱無以生。氣行、濁下、瘀消，毒邪賴以存在的脾虛濕盛消失，利于外邪的消除，更能扶正固本。近代醫(yī)家引《本草》中烏梅“治一切惡瘡肉出”以治療大腸息肉、膽囊息肉等，均見良效，逐漸成為了中醫(yī)治療結直腸息肉的核心藥物[16]。方選烏梅為君藥，發(fā)揮了收斂澀腸止瀉之效，又解肝郁調氣機以恢復疏泄功能。葉天士認為“烏梅味酸，且稟木氣最全，……得少陽生氣而成”，乃制肝、柔肝之良藥，善治肝郁脾虛之癥。肝病則克犯脾土，脾病則肝木乘土，影響傳化功能，疏泄失常，腑氣通降不利，腸腑傳導失司。在黃芪及消導之品的基礎上，柔肝助運，調暢全身氣機，故效甚捷。用烏梅之味酸，以圖酸甘化陰養(yǎng)津，合余甘子生津，共滋腸黏膜。兩藥共為君藥，奏益氣養(yǎng)陰生津、柔肝助運之功。

以鉤藤為臣，該藥味甘性涼，尤善清熱柔肝熄風，止內(nèi)風之源，臨床上治腹痛腸鳴腹瀉效果尤佳。《本草新編》載其“去風甚速，有風癥者必宜用之。……于補陰藥中，少用鉤藤，則風火易散”。肝體陰而用陽，貴在柔調補陰而不在疏利，宜在君藥養(yǎng)陰、柔肝助運的基礎上清熱熄風。若不補陰，純以祛風散火，則風不能熄，且火愈烈?！侗静菡饕酚浧洌骸跋職鈱捴?。”鉤藤下氣合郁金行氣可暢調全身氣機，瀉其濕熱，緩解腹脹、腸鳴。如《外經(jīng)微言·肝木》述：“治肝必解郁為先，郁結而肝氣自平，何至克土。土無木克，則脾胃之氣自易升騰。”調治大腸腺瘤時重視健運脾胃、疏肝理氣之法，攻補兼施，扶正消積，臨床療效尤佳[17]。

以郁金、花椒為佐藥，郁金味辛苦，性寒，辛則能散能行，可行氣行血；苦則能泄能堅，可清瀉火熱，降泄氣逆，泄火存陰?！侗静輩R言》謂其“性輕揚，能散郁滯，順逆氣……心肺肝胃氣血火痰郁遏不行者最驗”。本病以濕濁瘀毒為標，郁金善行氣散瘀，疏泄?jié)駸嵋灾纹錁恕Ｇ抑嗅t(yī)學有腸泄膽亦泄的理論，郁金可疏肝利膽，通利腸腑。CRA 屬有形之積，與瘀血關系尤為密切，治療偏重祛瘀散積之品，但應以緩消，不可過用破血逐瘀之藥。郁金乃善入血分之氣藥，入血則導血歸經(jīng)，解肝郁以行氣瀉火破瘀。花椒配伍烏梅，取花椒味辛性溫，溫中散寒、除濕、止痛；烏梅味酸性溫，澀腸止瀉、止痛。兩者合用，既有溫臟反佐郁金辛苦寒之功，又有收斂止瀉止痛之效?！疤帩裢?，得陽始運”，故佐以少量溫通之品花椒使陽運濕除，并可避免苦寒藥傷陽，致凝滯之患。兩藥共行活血止痛、行氣解郁、清熱涼血破瘀之效。

以甘草為使藥，其性味甘平，善于緩急止痛，與烏梅、鉤藤同用，對脾虛肝旺的脘腹攣急作痛效佳；本品又可調和諸藥，使之不爭。

4 三子方組分藥物的現(xiàn)代藥理研究擷要

現(xiàn)代藥理學研究證實和補充了傳統(tǒng)中藥功效，能為中醫(yī)選方用藥提供依據(jù)。實驗發(fā)現(xiàn)藏藥石榴子中黃酮、有機酸、糖、脂肪酸、揮發(fā)油等化學成分具有抗癌及抗氧化作用[18]。吳玲芳等[19]研究發(fā)現(xiàn)，余甘子中富含鞣質類、酚酸類、黃酮類和生物堿類等成分，其中鞣質類成分具有較強的抗腫瘤作用，其中訶子酸具有明顯的抗結腸癌HT-29 細胞作用。Dang 等[20]在研究余甘子葉甲醇、四氫呋喃、1，4-二氧六環(huán)提取物的抗感染作用時，發(fā)現(xiàn)其與抑制白三烯導致的人類中性粒細胞的遷移和N-甲酰甲硫氨酰-亮氨酰-苯丙氨酸導致的細胞脫粒有關，與阿司匹林接近。Rao 等[21]實驗發(fā)現(xiàn)，余甘子醇提取物導致血清促炎性細胞因子腫瘤壞死因子-α 和白細胞介素-6 水平明顯下降。張勝男等[22]發(fā)現(xiàn)，榼藤的種仁具有抗感染、促進胃腸動力的作用。還有研究證實，提取的皂苷元有抗腫瘤作用[10]。有實驗研究表明[23]，隨著黃芪有效成分黃芪甲苷濃度越高，結腸癌細胞增殖活力值、細胞侵襲數(shù)目表達量呈降低趨勢，證實黃芪對結腸癌細胞離體生長及侵襲活力具有顯著抑制作用。王瓊等[24]通過實驗證實，烏梅能通過下調COX-2 的mRNA 在腫瘤中的過度表達而發(fā)揮抗腫瘤藥效，類似于非甾體抗炎藥能預防大腸腺瘤的作用機制，而又能規(guī)避非甾體抗炎藥的慢性毒性。從郁金中提取出的β-欖香稀已被證實具有誘導腫瘤細胞凋亡、抑制腫瘤血管生成、降低化療多藥耐藥等作用，從而控制腫瘤侵襲轉移，抑制腫瘤生長[25]。實驗發(fā)現(xiàn)，鉤藤醇具有一定的抗感染作用，其機制可能與抑制轉錄因子NF-κB 有關[26]。有研究證實，花椒揮發(fā)油可以通過調節(jié)NF-κB 和PPARγ 通道抑制小鼠結腸炎癥，并可抑制NLRP3 活化作用[27]。

綜上所述，民族藥三子方對CRA 的治療作用基于傳統(tǒng)中醫(yī)功效理論，并有其組方藥物的現(xiàn)代藥理作用作為重要支撐，對其療效理論機制的分析和探討，有助于對其臨床應用的推廣和后期機制研究依據(jù)的形成。