慢性復發性炎性視神經病變的鑒別診斷及治療進展

廖良，韋企平

視神經炎（optic neuritis,ON）臨床較為常見，其發病與諸多炎癥性疾病有關，其中包括特發性ON 中的特發性脫髓鞘性ON（idiopathic demyelinating optic neuritis，IDON)，亦稱經典多發性硬化（multiple sclerosis,MS）相關性ON。IDON 在僅有首發單相ON 或復發性ON 臨床表現時可稱臨床孤立綜合征（clinically isolated syndrome,CIS）。而同為特發性ON 范疇內的視神經脊髓炎（neuromyelitis optica，NMO）相關性ON（NMO-ON），在無臨床脊髓炎證據時，也常以單相或孤立ON為唯一表現。鑒于慢性復發性炎性視神經病變（chronic relapsing inflammatory optic neuropathy，CRION)的重要發病特點是孤立并反復發病，且至今臨床或文獻報告均很少見，其疑似IDON 的臨床表現更易困惑或誤導首診醫師診療方向，故在此結合文獻復習和同道交流。

1 一般情況

CRION 是指一種病因不明，病情反復發作且對糖皮質激素（下稱“激素”）治療高度敏感的視神經炎。該病名稱由Kidd等[1]于2003 年最先提出并報告。CRION 是一種臨床綜合征，特征是至少大于1 次的孤立發病的ON，極明顯的的激素依賴性及磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）腦部和脊柱檢查無異常。

該病作為激素依賴性ON 易與中樞神經（central nervous system，CNS）脫髓鞘性ON 和對激素敏感的其他類型ON 相混淆，CRION 自2003 年—2013 年10 年間文獻總結的類似本病臨床表現的病例僅有122 例[2]，故臨床少見。

CRION 的病因仍待澄清，但對以激素為主的免疫抑制劑治療反應良好提示其病因至少部分和免疫介導有關。有學者認為[3]，抗髓鞘少突膠質細胞糖蛋白抗體（myelin oligodendrocyte glycoprotein antibodies，MOG-Ab）可能和復發性ON 及其他非MS 脫髓鞘疾病如CRION，抗體陰性的NMO，以及伴有ON 的急性播散性腦脊髓炎（acute disseminated encephalomyelitis，ADEM）有關。但MOG-Ab 作為血清中發現的新的生物標志物，在這些疾病發生中的作用機理仍不清楚，故CRION 的病因有待進一步研究揭示。CRION 的病理改變類似其他炎性視神經病變，該病的神經組織活檢顯示視神經腫脹是由于炎癥細胞浸潤（淋巴細胞、漿細胞、上皮樣細胞和巨細胞）和肉芽腫形成。視力下降可能是因視神經炎癥反應所致。

2 臨床表現

回顧分析Petzold 等[1-3]收集的CRION 病例共122 例（包括Kidd 等報告的系列病例15 例）發現：（1）本病發生無明確的年齡差異，發病年齡平均36 歲（14～69 歲）；（2）多數發病時眼痛明顯，甚至視力下降后仍持續疼痛，眼痛程度重于特發性ON；（3）均為單眼或雙眼復發性ON，雙眼或同時或先后發病，但雙眼先后發病間隔期及同一患者每次發病時間變化大，可從少于1 年復發到多年后才復發；（4）復發次數從2 次到18 次不等；（5）視力下降程度比脫髓鞘性ON 更重，幾乎1/3病例視力下降低于20/60（Snellen 視力表），這比成人視神經炎治療試驗（ONTT）15 年后隨訪患者的最終視力僅有2%低于20/60 明顯差[4-5]；（6）本病周邊視野縮小比中心暗點更多見，且患者并無其他眼局部或全身異常病變。

國內迄今僅北京同仁醫院[6]曾報道27 例CRION 患者，其中男性10 例，女性17 例，年齡17～59 歲，平均（35.2±12.0）歲。病程最短40 d，最長8 年。發作2～9 次，平均（3.30±1.56）次。其中有26 例（96.3%）均有眶周疼痛和(或)轉眼痛，僅1 例（3.7%）無明顯疼痛，應用激素后疼痛均明顯減輕甚至完全緩解。

3 診斷和鑒別診斷

3.1 診斷

CRION 是排除性診斷，確診本病必須全面檢查并排除可能潛在的全身性疾病或神經系統病因。作為一種復發性孤立性ON，CRION 通常沒有任何其他神經系統、感染性、炎性或全身自身免疫性疾病。綜合Petzold 和Gise 等[7]提出的CRION診斷建議，該病診斷標準：（1）ON 至少復發2 次及以上；（2）有明確的視功能損害證據；（3）血清水通道蛋白4（aquaporin protein-4，AQP4）抗體陰性；（4）頭顱MRI 檢查顯示患眼視神經信號增強,但缺乏其他CNS 脫髓鞘病變的證據；（5）對全身激素治療反應迅速，視力恢復快，但激素依賴強，在減、停激素過程中病情極易復發。

3.2 鑒別診斷

3.2.1 與特發性ON 鑒別 兩者均可以復發性孤立發病，都有急性ON 發病的共同臨床表現，但CRION發病時眼周疼痛和視力下降更嚴重，對激素治療更敏感，撤減激素后復發率高；同時前者至少迄今仍是“名副其實”的孤立發病，發病過程中MRI 檢查缺乏MS 或NMO 腦白質、脊髓相關病灶，全身檢查亦無異常發現,血清AQP4 抗體陰性。特發性ON 在單相發病，尤其復發后仍缺乏MS 或NMO 及視神經脊髓炎譜系疾病（neuromyelitis optica spectrum disorder,NMOSD）相關證據，并排除感染和感染相關病因后常可稱孤立性復發性ON，表現為“單病程的可疑潛在炎癥脫髓鞘疾病”，即Miller 等所稱的CIS。

3.2.2 與MS 或NMO 相關ON 鑒別 少數CRION 病例血清檢查AQP4 抗體陽性，或此后可能進展到NMO 或MS[8]。也有個別病例出現神經內科易見的急性播散性腦脊髓炎的相關癥狀和體征。故Borchert 等[9]強調孤立性復發性ON 目前被定義為缺乏MS 或NMOSD 證據，AQP4 抗體陰性，但腦脊液寡克隆帶（Oligoclonal bands，OCBs）或血清MOG 抗體可能陽性的特發性ON。如兒童復發性ON 中腦脊液OCBs 陽性率12.5%[10]。Jarius 等[11]發現兒童復發性ON 中血清MOG 抗體檢出率不明，成人復發性ON37 例中13 例（35%）MOG 抗體陽性。Borchert 等[9]還認為，僅是被慢性免疫抑制劑治療抑制的臨床缺乏NMOSD 診斷依據的復發性ON 應被稱為CRION。Chen等[12]近年研究發現，CRION 或許是血清MOG 抗體陽性的表型。因此，CRION 患者均應檢測血清MOG 抗體[13]。

3.2.3 與感染或感染相關性ON 鑒別 ON 可以在病毒感染后發生，尤其是兒童患者[14]。病毒感染可能是ON 發病的激惹因素，但感染后ON 大多數是單相發病，而非復發性的。應全面做血常規、尿常規、生化檢查、風濕免疫指標、及巴爾通體（Bartonella）感染的視神經視網膜炎（貓抓病）、肉樣瘤病相關檢查等。

4 治療和預后

與IDON 不同，CRION 對激素治療敏感并高度依賴。最終的視力預后取決于治療是否及時和激素是否足量。不幸的是，該病常因先誤診為IDON 而給予常規激素治療和用藥療程，隨視力恢復后激素減量或停用，病情“復燃”加重，眼痛更明顯。如此加用或減停激素，病情反復多次，待最終確診是CRION 時,往往視力已嚴重受損。有報告[15]1 例激素治療后視力恢復到6/6，但4 年后隨訪患者視力失明。但Waubant 等[16]曾追蹤報道1 例10 歲女童，頭痛、畏光、惡心和嘔吐2 周就診。檢查雙眼視力為20/20,雙眼視盤水腫，腰穿顱內壓高達341 mm H2O（1 mm H2O=0.0098 kPa）,腦脊液分析排除感染因素，僅給于口服乙酰唑胺。1 周后患兒左眼痛，視力進展性下降到20/200，相對性傳入性瞳孔障礙（relative afferent pupillary defect，RAPD）（+），左眼視盤水腫。視野檢查右眼正常，左眼廣泛向心性縮小。神經系統檢查正常，MRI 僅顯示左眼視神經信號增強，排除顱內、脊柱占位或脫髓鞘病灶，排除感染和風濕病，胸部拍片及血管緊張肽轉變酶（angiotensin-converting enzyme，ACE）正常，NMO 抗體陰性。重復腰穿腦積液檢查未見OCBs，僅符合無菌性腦膜炎診斷。按感染后ON 治療，采用甲潑尼龍（1 mg/kg）靜脈輸液3～5 d,繼則改為口服強的松遞減用量，左眼視力完全恢復正常，視野僅殘留周邊部分缺損。此后，患兒又有4 次（左眼1 次，右眼3 次）類似孤立性ON 的復發。每次發病均有圍繞眼眶周的眼痛并隨眼球運動加劇，發病間隔時間1～19 個月，視力下降波動在20/20～20/200 之間。前兩次復發和激素短期減量有關，減量1 個月后發病；第3 次復發是激素減量4 個月后，又靜脈注射免疫球蛋白（intravenous immune globulin，IVIG）治療（初始劑量1 g/kg×2 d；隨后1 g/kg,每個月1 次），停用IVIG 6 個月后第4 次復發，病程已超過2 年。此后治療包括霉酚酸酯（mycophenolate mofetil）及低劑量口服激素。目前視力右眼20/20，左眼20/20-1。左眼輕度RAPD 和視盤淡白。該病例病程經過和對激素的治療反應符合CRION 的診斷。

綜合文獻所述[1-2,16]，概括CRION 的治療可分三期：（1）急性期盡快恢復視力為主，用藥類似其他脫髓鞘性ON,常用甲基潑尼松龍500～1000 mg/d 靜脈輸液沖擊治療3～5 d,繼則口服并緩慢序貫遞減激素。若雙眼罹患，病情重或激素治療無效，可做血漿置換（通常對CNS 炎性疾病置換5 次，但根據病情可以置換3～7 次）。（2）過渡期穩定視力為重，以口服激素為主，在密切隨訪和評估視功能中更緩慢的逐漸減少激素用量。有報告過度期即使緩慢減少激素用量過程中也有病情復發的。（3）長期病程用盡可能少的藥物劑量，減小對身體的副作用，并維持恢復的視功能[2]。對多次或頻繁復發的ON，為避免激素長期治療可能帶來明顯的全身副作用，在減少激素用量或停用激素的同時，可選擇適時加用免疫抑制劑，包括硫唑嘌呤、環磷酰胺、甲氨蝶呤、霉酚酸酯、環孢霉素，英夫利昔單抗（infliximab），以及IVIG 或血漿置換等。鑒于這些藥物對疾病的藥效作用有別且全身都有不同毒副作用，所選何種藥物取決于患者病情、年齡，以及伴有的全身病。病人應和專科醫師保持聯系，以便醫師調整用藥和及時處置藥物副作用。但對于超長病程的患者沒有標準的用藥方法。

5 小結

綜上，CRION 診斷上易誤診為IDON，治療上對激素治療敏感并高度依賴，本病應予及時、足量激素治療，并可能要求長期使用激素或免疫抑制劑來避免復發。減藥或撤藥所致的復發如不及時治療可造成嚴重視力損害。目前CRION 臨床報道雖少，但可能與對本病認識不足有關，其鑒別和治療需引起臨床醫師的重視。