中智中藥破壁飲片約10 000例安全性集中監測的臨床研究

周杰，楊忠奇，成金樂，梁燕玲，張凱平，陳煒璇，歐陽岑昕

（1.廣州循證醫藥科技有限公司，廣東 廣州 510030；2.廣州中醫藥大學第一附屬醫院，廣東 廣州 510405；3.中山市中智藥業集團有限公司，廣東 中山 528437）

中藥飲片作為中國中藥產業的三大支柱之一，是中醫臨床防病、治病的重要手段。中藥飲片的質量優劣對藥物療效與藥品安全問題具有重要影響。中藥破壁飲片是將傳統中藥飲片通過氣流粉碎技術加工至D90＜45 μm加水或不同濃度的乙醇粘合成型，制成30～100目的原飲片全成分的均勻干燥顆粒狀飲片[1]。與傳統中藥飲片比較，破壁飲片通過不同組織、部位充分粉碎和混勻，每個顆粒所含物質組分均一穩定，具有較好均勻性；破碎的細胞能夠提高藥物成分的溶出速度和溶出量，提高藥材的利用率，從而減少用量[2]；且中藥破壁飲片還具有服用便捷、攜帶方便、全成分保留等優點[3]。

由于中藥破壁飲片部分成分溶出增加可能引起毒副作用或不良反應，因此，有必要對其進行安全性研究評價。目前，破壁飲片的安全性評價研究主要集中在單次給藥毒性研究及對胃腸道影響兩個方面。在單次給藥毒性研究方面，大量文獻報道了破壁飲片最大給藥量法進行的單次給藥毒性試驗的進展［4-11］，與傳統飲片水煎液進行比較，結果表明，破壁飲片并無明顯的急性毒性作用，與傳統飲片比較也無明顯差異。在破壁飲片對胃腸道影響方面，陳勇軍等[12]將三七、熟三七破壁飲片以最大給藥劑量灌入小鼠胃中，結果未見急性毒性反應；曾桂梅等[13]觀察了丹參、紅景天破壁飲片灌入小鼠胃后的腸道微生態，發現破壁飲片全成分服用對腸道菌群無不良影響，且低劑量長期服用丹參破壁飲片對腸道菌群具有正向調節作用。為進一步客觀評價中藥破壁飲片臨床應用的安全性，本研究觀察9 999 例使用中智中藥破壁飲片的患者，并記錄其用藥情況及不良事件/反應發生情況，通過臨床大樣本的觀測與統計為中智中藥破壁飲片的臨床用藥提供技術指導，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 本研究采用前瞻性、多中心、大樣本集中監測設計，根據國家《藥品不良反應報告和監測工作手冊》中藥品不良反應的發生率，并結合實際情況，擬觀察10 000 例患者。本研究作為觀察性研究，樣本代表性是衡量研究結果的重要指標之一。本研究樣本選擇總原則是力求觀察樣本人群能代表臨床實際使用中智中藥破壁飲片人群。采取多階段抽樣方式選擇觀察的樣本藥店/醫院。

1.2 方法 本研究以廣州中醫藥大學第一附屬醫院為牽頭單位，選擇有代表性的全國642 家大型連鎖藥店/醫院作為參研單位。因本研究為真實世界研究，對受試者納排標準不做嚴格要求，2017 年12 月至2019 年9 月在參研單位服用中智中藥破壁飲片的患者均可納入研究。本研究采用觀察性研究，在不干預患者用藥的情況下，如實記錄使用中智中藥破壁飲片患者相關信息。

1.3 觀察指標 觀察內容主要包括：①患者人口統計學資料：姓名、性別、年齡等；②患者既往病史、家族藥物不良事件/反應、既往藥物不良事件/反應、藥物過敏史等；③中智中藥破壁飲片用藥信息：包括藥品名稱、用法、用量和用藥起止時間；④合并用藥：詳細記錄合并用藥的信息，如藥品名稱、用法、用量、用藥起止時間等；⑤監測安全性信息，包括不良事件/反應概況名稱、描述、起止時間、嚴重程度、關聯性判斷、處理和結局，及不良事件/反應對疾病和治療的影響。

1.4 不良事件/反應 不良事件（adverse event，AE）的觀察從開始服用中智中藥破壁飲片為起點，服用結束為終點。AE發生情況主要通過服藥結束后患者回訪或電話隨訪收集一次。任何AE 需研究者立即采取措施保護患者安全，并如實記錄AE 發生時間、嚴重程度、持續時間、采取的有效措施和轉歸，并交由廣州中醫藥大學第一附屬醫院專家審評組進行關聯性評價。關聯性評價采用《藥品不良反應報告和監測管理辦法》[14]中制定的6級標準（肯定、很可能、可能、可能無關、待評價、無法評價），并將其中關聯性評價為肯定、很可能、可能的病例評定為藥品不良反應（adverse drug reaction，ADR）病例。所有不良事件/不良反應都應當追蹤，直到得到妥善解決或病情穩定，患者應根據情況24 h、7 d、14 d內復診。

1.5 質量保證 在開展研究前已對研究人員進行統一培訓；組織人員定期監查本研究情況；為保證調查數據的完整性和準確性，所有調查表均進行核查（自核、他核）和驗收；對觀察表格數據的一般情況、相關項目的一般邏輯關系和資料完整性進行檢查；由專業醫學統計學工作者承擔統計分析任務。

1.6 統計學方法 采用SAS 9.2統計軟件進行數據分析，計量資料以“”表示，比較采用t檢驗，計數資料用[n（%）]表示，比較采用χ2檢驗；影響因素采用Logistic 回歸，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 研究病例人口學信息 本研究參研單位為全國642家大型連鎖藥店/醫院，共收集10 003例病例，其中大型連鎖藥店入組人數占比70.08%，醫院入組人數占比29.02%。其中4例未服用中智中藥破壁飲片，實際使用中智中藥破壁飲片例數為9 999 例。納入統計分析的9 999 例病例中，女性占56.00%；漢族人占97.88%；服用中智中藥破壁飲片患者的中位年齡為45 歲。病史分析情況顯示，無疾病史患者占65.57%，有疾病史患者主要疾病為高血壓（占34.10%）、糖尿病（占12.55%）、胃腸道疾病（占8.57%）、婦科病（占5.63%）、冠心病（占5.17%）及其他疾病；絕大部分患者無既往藥物不良反應、無家族藥物不良反應；2.22%患者有過敏史。患者主要為中老年人，且絕大部分患者無既往不良事件/反應、無過敏史，較符合臨床上真實使用中智中藥破壁飲片的人群特征，見表1。因此，對入組人群數據進行破壁飲片安全性評估具有較高客觀性和真實性。

2.2 研究病例 藥品使用情況中智中藥破壁飲片服用時長因人而異，使用時長為1～757 d，中位服用時間為11 d，服用時間均值為（14.99±16.51）d，符合臨床中藥常規服用時長；共使用了33種破壁飲片，其中黃芪破壁飲片的使用率最高，占比27.91%，排名前6位的中藥破壁飲片分別是黃芪、丹參、魚腥草、當歸、茯苓、三七（見圖1）；大部分患者僅使用單種破壁飲片，占比41.88%，其余患者多種破壁飲片聯合使用（圖1 內嵌圖）；有36.94%患者存在合并使用其他藥物的情況，見表2。

2.3 安全性評估

2.3.1 不良事件/反應發生情況 AE 發生情況主要通過服藥結束后患者回訪或電話隨訪收集，共收集到9 999 例患者的AE情況，其中發生14例AE，AE發生率為0.14%。AE人群的年齡、性別、民族等因素與總服藥人群未見明顯差異。用藥后至發生AE的間隔時間較短，最快60 min就發生AE，中位時間為120 min。數據顯示AE 多為胃腸道癥狀，其中腹脹占30.77%，反胃占15.38%，嘔吐占15.38%，腹瀉占7.69%，胃部不適占7.69%，其余AE 為頭暈、皮疹、上火等。上述AE 的嚴重程度全部評為一般。關聯性評價中只有1例（7.69%）評價結果為AE 與破壁飲片肯定有關，有12 例（92.31%）評價結果為可能有關，1例無法評價。故共有13例與中智中藥破壁飲片相關的不良反應，不良反應發生率為0.13%，見表3。

表1 入組人群人口學信息統計Table 1 Demographics statistics

表2 入組人群破壁飲片使用情況Table 2 Analysis of drug used

2.3.2 不良事件/反應的轉歸 發生AE 后有9 例進行停藥處理，3例進行減藥處理，1例未作處理，其余AE病例處理措施不詳。在停藥或減量后，所有AE癥狀全部減輕或消失，未見長久、持續功能損傷。AE人群最終有11例痊愈，2例好轉。有8例受試者在發生AE后未再次使用破壁飲片，3例再次使用后未再次出現AE，僅1例（8.33%）再次使用后再次出現AE。

圖1 各種類破壁飲片使用率、聯用情況Figure 1 Utilization rate and combined useof various kinds ofultrafine granular powder

2.3.3 不良事件危險因素分析 為了分析發生AE的原因，本研究統計了AE人群的藥物服用情況。AE人群破壁飲片使用時間在1～16 d之內，其中使用黃芪破壁飲片的人數最多，占35.71%，排名前七位的破壁飲片種類為黃芪、丹參、川芎、茯苓、三七、山藥、魚腥草。發生AE 的破壁飲片種類與使用率高的破壁飲片種類基本一致，因此，AE的發生可能與破壁飲片種類無關。破壁飲片聯用情況統計顯示，大部分AE 患者僅使用一種破壁飲片，破壁飲片的聯合使用不會增加AE發生的風險。為更好的分析AE 危險因素，我們進行多因素Logistic 回歸分析。以性別、年齡、民族、既往AE、家族AE、過敏史、家族過敏史、合并用藥、破壁飲片聯合使用作為自變量，是否發生AE 為因變量，納入二分類Logistic 回歸模型中，見表4。根據OR 值可知既往存在不良事件/反應的人群AE 發生風險是無既往史人群的12.674 倍,有合并用藥的人群AE發生風險是無合并用藥人群的2.139倍。AE人群中合并用藥有鹽酸二甲雙孤緩釋片、尼莫地平片、氯吡格雷片、消渴丸、復方金銀花顆粒等，主要用于治療合并疾病，用藥種類無重復、無明顯規律。

3 討論

本研究為真實世界研究，不限制患者年齡、既往史、用藥種類、劑量、合并用藥等，研究人群真實反映了服用中藥破壁飲片的人群特征。AE 的收集與轉歸源于服藥結束后患者回訪或電話隨訪的真實記錄，故統計數據具有較高真實性和客觀性。本研究結果顯示，總納入統計分析9 999 例，其中AE 發生率0.14%，其中12 例為可能相關，1 例為肯定相關，1 例無法評價。因此，本項目的ADR 發生率為0.13%，根據國家《藥品不良反應報告和監測工作手冊》[15]中藥品不良反應的發生率劃分，十分常見：≥1/10；常見：≥1/100～＜1/10；偶見：≥1/1 000～＜1/100；罕見：≥1/10 000～＜1/1 000；十分罕見：＜1/10 000，中智中藥破壁飲片的不良反應發生率屬于罕見范疇。

表3 AE發生情況及轉歸Table 3 The situation and outcome of AE

表4 不良事件Logistic回歸分析結果Table 4 Results of logistic regression analysis of AE

AE/ADR人群的年齡、性別、民族等因素與總服藥人群未見明顯差異，Logistic 關聯性分析結果也證實這些因素并非導致AE的重要因素。總入組人群和AE/ADR人群服用破壁飲片情況大致相近。AE/ADR 癥狀主要為腹脹、反胃、嘔吐、腹瀉、胃部不適等胃腸道癥狀，另外也存在少數頭暈、皮疹、上火等癥狀。但以上癥狀嚴重程度均評為一般，在停藥或減藥處理后，絕大部分患者癥狀減輕或消失，說明破壁飲片臨床應用有較高安全性。Logistic回歸分析結果表明中智中藥破壁飲片AE/ADR發生主要與既往存在AE/ADR以及有合并用藥相關。

綜上所述，在臨床上使用中智中藥破壁飲片具有較高安全性。既往有發生過藥物相關AE/ADR或者有合并用藥的人群相對更容易發生AE/ADR，因此，在推動中藥破壁飲片發展的進程中有必要進一步規范中藥破壁飲片的合理使用。