肝硬化門靜脈高壓使用他汀類藥物治療的有效性及安全性meta分析

劉靜，吳發建，陳道榮（重慶醫科大學附屬第一醫院消化內科，重慶 400016）

肝硬化是多種慢性肝病的終末階段，肝硬化門靜脈高壓是進一步推動肝功能減退的重要因素，常會導致食管和胃底靜脈曲張、腹腔積液、脾亢、肝癌及其他并發癥，是肝硬化患者死亡的原因之一[1]。肝靜脈壓力梯度（hepatic venous pressure gradient，HVPG）是當前評估門脈高壓的重要指標，3～5 mmHg 為正常范圍，5～10 mmHg 為輕度門靜脈高壓，≥10 mmHg 為臨床顯著門靜脈高壓[2]，≥12 mmHg 容易引起食管胃底靜脈曲張并導致曲張靜脈破裂出血，是門靜脈高壓死亡的一個要素，死亡率高達10%～30%[3]。HVPG 降低表明門靜脈高壓得到改善，當HVPG 減少20% 以上或低于12 mmHg 時，肝硬化并發癥發生的風險降低[4]。

他汀類藥物是3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A（hydroxy methylglutaryl coenzyme A，HMGCoA）還原酶抑制劑，調脂作用強，還具有抗炎、抗血栓形成、免疫調節、改善內皮功能和血管重構等多種作用[5]，他汀類藥物的多效性作用使其臨床應用越來越廣泛。他汀類藥物通過促進血管內皮舒張因子一氧化氮產生，達到改善門靜脈血流動力學、降低肝門靜脈壓力的作用[6]。文獻結果[7-8]表明肝硬化門靜脈高壓患者使用他汀類藥物治療有效，但療效存在差異，且他汀類藥物在肝病患者中的應用一直受其潛在肝毒性問題的限制。故本文通過系統評價來檢驗他汀類藥物用于肝硬化門靜脈高壓患者的有效性和安全性，旨在為臨床醫師提供循證參考。

1 資料與方法

1.1 文獻與檢索

計算機檢索CNKI、萬方、維普、PubMed、Embase、Cochrane Library 等數據庫。檢索時間：建庫至2020年05月。語言限制為中文及英文。中文檢索詞：他汀類藥物、辛伐他汀、阿托伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀、氟伐他汀、瑞舒伐他汀、降脂藥物、肝硬化、門靜脈高壓等，英文檢索詞：statins、simvastatin、atorvastatin、pravastatin、lovastatin、fluvastatin、rosuvastatin、lipid-lowering agents、liver cirrhosis、portal hypertension 等。

1.2 文獻納入和排除標準

1.2.1 納入標準 （1）研究類型為隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）。（2）研究對象：肝硬化門靜脈高壓患者，年齡、性別、病因不限。（3）干預措施：試驗組使用他汀類藥物，藥物種類、劑量不限；對照組給予同劑量安慰劑或空白對照。（4）提供原始數據或可通過原始數據進行計算。（5）結局指標：① 有效率，治療后HVPG 至少下降20%或降至12 mmHg 以下為有效指標；② 治療前后HVPG 水平。所納入研究必需包括以上至少1 項結局指標。

1.2.2 排除標準 ① 動物研究；② 急性血流動力學研究（治療時間小于1 d）；③ 病例報告、系統評價、綜述及重復發表的文獻。

1.3 資料提取及質量評價

由兩名研究員獨立提取數據：第一作者、發表年份、肝硬化Child-Pugh 分級、各組病例數、干預措施、治療時間、結局指標、不良反應等。兩名研究員之間的任何分歧都與第三名研究員討論，并協商達成一致。使用改良 Jadad 評分量表對RCT 研究進行方法學質量評價，4 分以上視為高質量。

1.4 統計學處理

利用Review Manager 5.3 軟件進行統計學分析。二分類變量計算相對危險度（risk ratio，RR），連續性變量采用均數差（mean difference，MD）進行評估。異質性用Q檢驗和I2檢驗，若P≥0.1，I2≤50%，則各研究間無異質性，采用固定效應模型；若P＜0.1，I2＞50%認為各研究間存在異質性，采用隨機效應模型。P＜0.05 為差異有統計學意義。所有分析結果均以森林圖說明。采用去除單項研究法進行敏感性分析。

2 結果

2.1 文獻檢索

檢索上述數據庫共得到中英文文獻2161 篇，去除重復450 篇，初步閱讀文獻排除非RCT 研究、干預措施不一致及動物實驗文獻1616 篇，嚴格按照納入排除標準閱讀全文篩選，最終納入6 篇RCT 文獻[7-12]，篩選過程如圖1所示。

圖1 文獻篩選流程圖Fig 1 Flow diagram of literature filtration

2.2 納入文獻基本特征及質量評價

納入6 篇RCT，共368 名患者。5 項研究[7，9-12]記錄了肝硬化患者治療后HVPG 的目標降低幅度大于20%或＜12 mmHg 的有效人數。5 項研究[7-10，12]包括治療前后HVPG 水平。改良Jadad 評分量表顯示文獻質量可靠（評分為4～7 分），表1為納入文獻的基本特征。

表1 納入文獻的基本特征Tab 1 Characteristics of included studies

2.3 meta 分析結果

2.3.1 降低門靜脈高壓有效率 納入的研究中5 篇RCT[7，9-12]評估了肝硬化門脈高壓的改善情況。異質性檢驗結果：P＝0.03，I2＝63%，因此采用隨機效應模型進行分析。結果顯示：與對照組相比，他汀類藥物降低肝硬化門靜脈高壓更有效（RR＝1.78，95%CI：1.03～3.08，P＝0.04）（見圖2）。

圖2 降低門靜脈高壓有效率Fig 2 Efficacy of statins in reducing portal hypertension

2.3.2 降低肝門靜脈壓力水平 5 項RCT[7-10，12]報告了肝門靜脈壓力參數，治療時間最長為6 個月。采用治療前后HVPG 下降程度進行分析，HVPG是連續性變量，采用MD評估。異質性檢驗：P＝0.46，I2＝0%，故使用固定效應模型。結果顯示：與對照組相比，他汀類藥物治療能顯著降低HVPG水平（MD＝0.93，95%CI：0.19～1.67，P＝0.01）（見圖3）。

圖3 降低門靜脈壓力水平Fig 3 Reduction of portal hypertension

2.3.3 治療1 個月時評估門靜脈高壓改善情況將治療時間為1 個月的3 項研究[9-10，12]進行meta分析，結果顯示，他汀類藥物治療組降低門靜脈高壓有效率高于對照組（RR：2.12，95%CI：1.33～3.39，P＝0.002）（見圖4），降低HVPG水平高于對照組（MD：1.59，95%CI：0.54～2.65，P＝0.003）。表明他汀類藥物使用1 個月時即能降低肝門靜脈壓力，降低HVPG 水平（見圖5）。

圖4 1 個月內降低門靜脈高壓癥的療效Fig 4 Efficacy of statins in reducing portal hypertension in 1 month

圖5 1 個月內降低HVPG 水平Fig 5 Level of statins in reducing portal hypertension in 1 month

2.3.4 安全性 他汀類藥物可導致肌肉損傷和肝功能不全，進而導致肌痛和腹水惡化，還可能發生胃腸道不良反應、瘙癢等。納入文獻中3 項研究[7，11-12]明確報道了不良反應，均提及了肌痛，對其進行meta 分析，異質性檢驗：P＝0.44，I2＝0%，采用固定效應模型。結果顯示，兩組肌痛發生率差異無統計學意義（RR＝1.80，95%CI：0.46～6.95，P＝0.40）（見圖6）。Rajan 等[7]研 究觀察到辛伐他汀組中較高比例的患者出現嗜睡和疲勞（辛伐他汀組81 人中有14 人；對照組82 人中有3 人），程度均較輕。其余不良反應包括他汀類藥物組出現的肌酸激酶升高2 例、頭暈1 例、鼻出血1 例，對照組中存在的肝功能惡化1 例、瘙癢2例、腹瀉2 例。

圖6 肌痛發生率Fig 6 Incidence of myalgia

2.4 敏感性分析

采用去除單項研究法進行敏感性分析，查看效應量有無變化。以上meta 分析中，其中降低門靜脈壓有效率異質性最大（P＝0.03；I2＝63%），逐一剔除文獻，5 篇文獻排除異質性改變較大的1 篇文獻[7]來檢測其對結果的影響，合并結果顯示，異質性明顯減小（P＝0.39，I2＝0%），meta 分析結果未發生實質性變化（RR＝2.47，95%CI：1.56～3.92，P＝0.0001），說 明整體穩定性較好（見圖7）。

圖7 敏感性分析Fig 7 Sensitivity analysis

3 討論

他汀類藥物是治療代謝綜合征和心血管疾病的標準藥物，近年來研究顯示其治療慢性肝病似乎是安全的[13]。Simon 等[14]研究表明他汀類藥物的使用可以減輕慢性丙型肝炎感染患者的肝纖維化。Hsiang 等[15]對慢性病毒性肝炎患者的回顧性研究顯示，使用他汀類藥物可能通過延緩肝硬化病程的發展來降低肝癌的發生率。他汀類藥物還具有免疫調節功能，有效減少炎性因子和內皮功能異常，減少自發性腹膜炎的發生[16]。Abraldes等[17]研究發現門靜脈高壓患者使用他汀類藥物能降低食管靜脈曲張破裂出血的發生率。

肝硬化時肝內外血管異常增殖，肝內血管增殖使肝竇內皮細胞窗孔變小，數量減少，致使肝竇狹窄，血流受阻，肝內血管阻力增加，導致門靜脈壓力升高。研究表明，他汀類藥物降低了肝門靜脈血管緊張度，降低門靜脈壓力，明顯降低了HVPG水平[7-12]。他汀類藥物降低門靜脈高壓的機制包括：一方面，Kruppel 樣因子2（kruppel-like factor 2，KLF2）可保護血管和加速肝星狀細胞失活，他汀類藥物可上調KLF2 的表達，從而降低肝內血管阻力和改善肝功能[18]。另一方面，肝內皮功能障礙使門脈血流阻力增加，他汀類藥物促進內皮型一氧化氮合酶表達，血管內皮舒張因子一氧化氮產生增加，進而改善肝臟微循環，降低門靜脈壓力[19]。此外，他汀類還可通過激活RhoA/Rho 激酶通路和Canonical Hedgehog 信號通路，改善肝門靜脈血流動力學，進而降低肝靜脈壓力[20-21]。

本文納入的他汀類藥物指辛伐他汀和阿托伐他汀，以治療后HVPG 至少下降20%或HVPG降至12 mmHg 以下作為有效標準，匯總RCT 研究表明，他汀類藥物能有效降低肝硬化門靜脈高壓，同時能顯著降低HVPG 水平，且他汀類藥物使用1 個月時即能有效降低肝門靜脈壓力，降低HVPG 水平。目前無肝硬化患者使用他汀類藥物降低門靜脈高壓的短期治療與長期治療的直接對比研究，短期療效是否優于長期療效，他汀類藥物最佳治療時間需進一步探討。匯總結果顯示他汀類藥物使用1 個月可明顯改善門靜脈血流動力學情況，但并不能提示短期療效更好，考慮原因如下，在評估減低門靜脈壓有效率時，異質性及敏感性分析中，考慮異質性的來源，可能是納入肝硬化患者HVPG 基線水平不同，文中也提及其研究結果的差異可能是由于研究設計和患者群體的差異，Rajan 等[7]研究中只選擇基線HVPG ＞12 mmHg 的患者，而其他研究中納入肝硬化患者的HVPG 基線值＞5 mmHg。此外，卡維地洛具有適度的血流動力學反應[22]，這可能導致在HVPG 基礎值較高患者中加入辛伐他汀后血流動力學反應有限，并且在3 個月的短時間內評估，辛伐他汀的加性反應可能還沒出現，鑒于此篇文獻是高質量RCT 研究，且納入此篇文章進行分析不影響meta 分析結果，故未排除。

他汀類藥物不良反應包括肝損傷、肝壞死、腎臟損害、肌病等[23]。鑒于他汀類藥物在慢性肝硬化中的應用可能導致他汀相關性肌病，本文比較了干預組與對照組肌痛的發生率，meta 分析顯示，兩組肌痛的發生率差異無統計學意義。其余不良反應包括他汀類藥物組出現的肝酶升高、頭暈、鼻出血，對照組中出現肝功能惡化、瘙癢、腹瀉。他汀類藥物的肝臟不良反應主要表現為氨基轉移酶的輕度至中度升高，多見于給藥后的前3 個月，氨基轉移酶高于正常水平上限3 倍的患者數量極少[24]。

本研究可納入文獻數量少，各項結局指標納入研究數量均在5 項以內，故未繪制漏斗圖對結果進行偏倚風險評估。納入的符合條件的文獻數量有限，病例數量少，治療時間短（最長為6 個月），未直接研究評估短期療效與長期療效的差異，他汀類藥物降低門靜脈高壓的最佳使用時間需進一步探討。此外，β-受體阻滯劑具有降低門靜脈高壓的作用，在部分納入的研究中未明確提出是否使用β-受體阻滯劑，故未對β-受體阻滯劑的使用與否進行亞組分析。辛伐他汀及阿托伐他汀對降低肝硬化門靜脈高壓有效，其他他汀類藥物是否具有降低門靜脈高壓的效果，和不同種類他汀類藥物治療肝硬化的療效比較有待進一步評估。納入文獻中肝功能Chid-pugh 分級的平均值為A 級和B 級，提示他汀類藥物治療輕、中度肝功能異常患者是安全的。對于在C 級肝硬化患者中他汀類藥物的使用安全性需進一步研究。

他汀類藥物在肝硬化及慢性肝病的治療中具有廣闊前景，其潛在的益處可能超過理論風險，他汀類藥物臨床用藥廣泛，有可能成為降低門靜脈壓力的新型藥物。本次meta 分析顯示，使用他汀類藥物能改善肝硬化門靜脈血流動力學參數，有效降低肝硬化門靜脈壓力，不良反應少，安全性高，但仍需大規模、多中心、長期的臨床RCT進行檢驗。