乳腺癌放射治療相關(guān)皮膚毒性研究進展

劉 娣 鄭喆文 張淑園 朱春梅 張紅艷 周云峰

1.武漢大學(xué)醫(yī)學(xué)部，湖北武漢 430072；2.武漢大學(xué)中南醫(yī)院腫瘤放化療科，湖北武漢 430071

乳腺癌是世界上女性發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤，嚴重威脅著女性健康。放射治療是一半以上的癌癥患者不可或缺的治療項目，原發(fā)性乳腺癌患者接受指南推薦的放射治療可以明顯改善乳腺癌的局部控制率和總體生存率。放射治療有效殺死腫瘤細胞的同時也會損傷正常細胞，導(dǎo)致一系列并發(fā)癥的發(fā)生。放射性皮炎是最常見的副作用之一，與皮膚組織本身的生物學(xué)特征和其作為外照射的必經(jīng)途徑有關(guān)。據(jù)估計，95%接受放射治療的癌癥患者會出現(xiàn)某種形式的放射性皮炎，從早期的紅斑、水腫持續(xù)發(fā)展為潰瘍、纖維化、壞死。這些放射性皮膚反應(yīng)常導(dǎo)致治療延遲、幸福感及生活質(zhì)量降低，嚴重影響患者的整體療效[1]。隨著乳腺癌患者對生活質(zhì)量的需要不斷提高，放射性皮炎的受關(guān)注度日益增高。本文就其研究現(xiàn)狀進行綜述。

1 放射性皮炎的分類和機制

1.1 急性放射性皮炎

急性放射性皮炎是指一次或多次大劑量輻射后（一般認為＞30 Gy）90 d 內(nèi)受照射皮膚發(fā)生的不良反應(yīng)，通常在放療后2～4 周內(nèi)出現(xiàn)。早期表現(xiàn)為輕度皮膚水腫，充血性紅斑，后期可出現(xiàn)皮膚脫屑、結(jié)痂，甚至潰瘍、壞死，伴嚴重的皮膚疼痛[2]。

1.2 慢性放射性皮炎

慢性放射性皮炎通常在放療結(jié)束后數(shù)月至數(shù)年出現(xiàn)。炎癥表現(xiàn)并不顯著，常見的是炎癥后色素沉著、毛細血管擴張和纖維化，易導(dǎo)致潰瘍、組織收縮、活動受限和血栓[3]。異常的成纖維細胞活性和膠原沉積還會導(dǎo)致局限性硬皮病，皮膚水腫變厚，當(dāng)水腫累及皮下組織后易形成放射性潰瘍，引起感染。

1.3 機制

皮膚的細胞增殖速度快，對輻射存在易感性。第一次照射即造成組織損傷，DNA 出現(xiàn)不可逆轉(zhuǎn)的斷裂。急性期主要是炎癥細胞因子[白細胞介素（IL）-1、IL-3、IL-5、IL-6、腫瘤壞死因子-α]、趨化因子（IL-8、嗜酸粒細胞趨化因子、趨化因子受體）、受體酪氨酸激酶和黏附分子（可溶性細胞間黏附分子-1、血管細胞間黏附分子）引起嗜酸粒細胞和中性粒細胞發(fā)生的局部炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致組織損傷和屏障功能破壞[4]。基底角化細胞的破壞阻斷了傷口的愈合，組織或細胞無法及時修復(fù)，后續(xù)每次放射治療都會導(dǎo)致進一步的組織損傷和炎癥[5]。

慢性放射性皮炎的發(fā)生與轉(zhuǎn)化生長因子-β 密切相關(guān)，轉(zhuǎn)化生長因子-β 是一種調(diào)節(jié)蛋白，在炎癥反應(yīng)中控制多種細胞的增殖分化和細胞外基質(zhì)蛋白的合成[6]。轉(zhuǎn)化生長因子-β 主要激活成纖維細胞，導(dǎo)致皮膚萎縮和纖維化。毛細血管擴張的發(fā)病機制尚不清楚，微血管和細胞受損后產(chǎn)生的血小板衍生生長因子和成纖維細胞生長因子起到一定作用。照射部位的白細胞浸潤也可導(dǎo)致組織的萎縮、纖維化和壞死[7]。

2 放射性皮炎的分級

目前國內(nèi)使用最廣泛的是美國腫瘤放射治療協(xié)作組（RTOG）的分級標(biāo)準(zhǔn)。RTOG 分級標(biāo)準(zhǔn)共有5 級，0 級：基本無變化；Ⅰ級：出現(xiàn)水瘢，淡紅斑，毛發(fā)易脫落，出現(xiàn)干性脫皮，汗出量減少；Ⅱ級：皮膚有觸痛感，出現(xiàn)明顯紅斑，片狀濕性脫皮，中度水腫；Ⅲ級：出現(xiàn)除皮膚皺折處之外的融合性濕性脫皮，重度水腫；Ⅳ級：出現(xiàn)潰瘍，出血，組織壞死。此外，常見不良反應(yīng)事件評價標(biāo)準(zhǔn)（CTCAE）也在臨床上得到廣泛使用[8]。

3 放射性皮炎的影響因素

放射性皮炎的影響因素可分為患者特征和治療方案兩個方面。患者的個體情況如乳房體積和體重指數(shù)會影響皮膚反應(yīng)。而皮炎的嚴重程度最相關(guān)在于治療方案，如放療技術(shù)、分割次數(shù)、照射劑量、體位、增敏化療。

3.1 乳房體積和體重指數(shù)

大乳房和高體重指數(shù)被證實是急性皮膚反應(yīng)的重要危險因素。體重指數(shù)高的患者往往擁有較大的乳房體積，劑量不均勻性增加，高劑量區(qū)域以及在乳房下和腋窩區(qū)域的Bolus 效應(yīng)會導(dǎo)致毒性增加[9]。Goldsmith 等[10]研究表明，劑量不均勻性可能不足以解釋其相關(guān)性，更多脂肪組織的存在本身也可能起作用。

3.2 放療技術(shù)

日益先進和復(fù)雜的技術(shù)伴隨著皮膚劑量的減少和劑量均勻性的改善，顯著減輕照射部位的皮膚毒性。新的放療技術(shù)考慮到乳房中軸上下輪廓的變化，允許使用多個較小的輻射場來減少乳房的不均勻性，減少固有的輻射熱點。多項研究表明，與傳統(tǒng)放療相比，接受調(diào)強適形放射治療的乳腺癌患者，放射性皮炎的發(fā)生率、嚴重程度和持續(xù)時間均有所降低、減輕和縮短[11-12]。

3.3 分割次數(shù)

乳腺癌標(biāo)準(zhǔn)的放療方案為25 次分割5 周治療，低分割放療指通過增加每日輻射劑量，達到生物等效總劑量，縮短總療程。前瞻性數(shù)據(jù)表明，低分割治療較于標(biāo)準(zhǔn)分割放療可以改善急性期皮炎、瘙癢、色素沉著和乳房疼痛的發(fā)生率[13]。

3.4 體位

俯臥位通過重力改變目標(biāo)容積，將乳房移離胸壁，皮膚皺紋消失，劑量均勻性改善，熱點減少，導(dǎo)致急性皮膚毒性降低[14]。對于乳腺癌患者，俯臥位放療優(yōu)于仰臥放療，曾被用于大而下垂的乳房，以減少纖維化和改善美觀。

3.5 放療劑量

眾所周知，輻射超過處方劑量的熱點區(qū)域放射性皮炎的風(fēng)險也隨之增加，瘤床加量使患者的總照射劑量增加，增加了皮膚的毛細血管擴張，引起晚期皮膚和軟組織變化。隨著最大全乳照射劑量的增加，中重度纖維化的風(fēng)險顯著增加[15]。

3.6 同步治療

某些藥物作為放療增敏劑，可增加細胞損傷，阻礙組織修復(fù)，增加皮膚毒性，最常報道輻射增敏效應(yīng)的抗腫瘤藥物包括阿霉素、紫杉醇，以及吉西他濱。此外，數(shù)據(jù)顯示，乳腺癌患者放療期間同時給予他莫西芬或芳香化酶抑制劑輔助治療也與放射性皮炎的增加有關(guān)[16]。

3.7 其他因素

年齡、種族、糖尿病、局部摩擦、衣服質(zhì)地以及汗液積累都可能導(dǎo)致皮膚反應(yīng)。種族差異和更年期也與放射性皮炎風(fēng)險有關(guān)，前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，黑人和絕經(jīng)后婦女的濕性脫皮率明顯較高[17]。DNA 修復(fù)相關(guān)基因突變的罕見遺傳綜合征也可導(dǎo)致嚴重的急性輻射敏感性，如共濟失調(diào)毛細血管擴張癥和范可尼貧血[18]。

4 放射性皮炎的預(yù)防

4.1 預(yù)防性藥物的使用

4.1.1 類固醇 多項前瞻性隨機試驗證實，局部類固醇可有效減少乳腺癌患者的放射性皮炎。大型臨床研究發(fā)現(xiàn)，與對照組比較，乳腺癌患者術(shù)后放療接受0.1%糠酸莫米松治療濕性脫屑率顯著降低[19]。另一種類固醇藥物倍他米松對放射性皮炎的預(yù)防作用也已經(jīng)在放療中得到證實[20]。

4.1.2 屏障產(chǎn)品 臨床上廣泛使用的類人膠原蛋白敷料為皮膚提供濕潤的環(huán)境，加快傷口愈合；其特有的絡(luò)氨酸殘基和酸性環(huán)境可以抑制黑色素產(chǎn)生，減少色素沉著，用于抑制和緩解皮膚炎癥反應(yīng)，促進創(chuàng)面愈合與皮膚修復(fù)，降低色素沉著與瘢痕形成的風(fēng)險[21]。

4.1.3 保濕乳膏 具有代表性的三乙醇胺乳膏，有深部水合作用，可緩解皮膚干燥，改善微循環(huán)，增加血流速度，有利于減輕炎癥反應(yīng)。還可刺激成纖維細胞增生，增加膠原的合成[22]。此外，一些非甾體類藥物如磺胺嘧啶銀膏在降低皮炎發(fā)生率上也已顯示前景[23]。

4.2 患者管理

建議穿寬松的衣服，減少局部摩擦；減少因過度運動、極端溫度造成的皮膚損傷；避免紫外線暴露。用肥皂水清洗，必要時使用除臭劑/止汗劑[24]。研究表明，定期使用肥皂水清洗照射部位可以顯著減少瘙癢、疼痛、紅斑和濕性脫屑的發(fā)生[25]。

5 放射性皮炎的治療

放射治療過程中一旦出現(xiàn)皮膚毒性，應(yīng)根據(jù)其嚴重程度進行積極治療。治療措施類似于預(yù)防措施，但是要結(jié)合傷口進行管理，保持濕潤的環(huán)境，治療感染，加速傷口恢復(fù)。

5.1 類固醇藥物

局部皮質(zhì)類固醇也可用于放射性皮炎的治療，其抗炎作用是通過收縮血管、降低毛細血管通透性、抑制白細胞增殖和遷移來實現(xiàn)。跨國癌癥支持性護理協(xié)會（MASCC）已推薦使用局部皮質(zhì)類固醇治療放射性皮炎[26]，并在各治療機構(gòu)得到普遍應(yīng)用。

5.2 藥膏

金盞花的提取物不僅可以降低皮炎的發(fā)生率，而且用作傷口愈合的局部消炎劑，減輕乳房疼痛[27]。蘆薈是一種抗氧化劑，通過調(diào)節(jié)細胞因子水平及信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路起到抗炎作用，能有效改善輻射引起的皮膚紅斑，促進傷口愈合[28]。此外，還有硫糖鋁、透明質(zhì)酸乳膏，具有保濕抑菌作用，可降低皮炎評分，改善患者的癥狀。

5.3 傷口敷料

當(dāng)發(fā)生脫屑時，皮膚的屏障功能受損，水分大量丟失，易受繼發(fā)感染。使用生理鹽水紗布可以保持清潔，同時減少傷口部位的進一步接觸或機械損傷，營造的潮濕環(huán)境還通過增加組織再生上皮化的速率促進傷口愈合。常用的傷口敷料還包括水凝膠敷料和銀離子敷料。

5.4 抗感染

當(dāng)放射性皮炎持續(xù)發(fā)展加重，需采用其他治療策略，保護輻射區(qū)域免受感染，并解決疼痛問題。觀察患者是否有感染的臨床癥狀，如發(fā)熱、惡臭、膿液、腫脹或疼痛。根據(jù)癥狀可以使用止痛劑，進行傷口分泌物培養(yǎng)，經(jīng)驗性使用抗生素。

5.5 抗纖維化

激光治療可以成功地清除照射后乳房和胸壁毛細血管擴張，改善美觀，不良反應(yīng)較小[29]。而輻射誘導(dǎo)的纖維化則較難管理，有限的數(shù)據(jù)表明，己酮可可堿和維生素E 聯(lián)合治療可逆轉(zhuǎn)人類慢性放射治療損傷[30]，可將其考慮作為一種治療措施。

6 小結(jié)

乳腺癌的治療日漸規(guī)范，生存率也得到很大的提高，放射性皮炎的發(fā)生和受關(guān)注度漸漸凸顯。放療技術(shù)的進展大大減少了放射性皮炎的程度，然而很多基層醫(yī)院的放療設(shè)施落后，醫(yī)護人員的防護意識顯得尤為重要，在放療前對患者進行整體評估，治療期間進行規(guī)范化的指導(dǎo)，可避免皮炎導(dǎo)致放療中斷的情況發(fā)生。未來期望有更多藥物用于放射性皮炎的預(yù)防和治療，找到高危因素對患者提前進行個體化的干預(yù)，逐漸形成規(guī)范、有效的診治標(biāo)準(zhǔn)，保證放療的連續(xù)性和效果，指導(dǎo)臨床。