兒童耐多藥結核病的治療研究進展

陳映君 綜述，劉泉波 審校

(重慶醫科大學附屬兒童醫院感染科/兒童發育疾病研究教育部重點實驗室/國家兒童健康與疾病臨床醫學研究中心/兒童發育重大疾病國家國際科技合作基地/兒童感染免疫重慶市重點實驗室，重慶 400014)

結核病位列全球十大死因之一，也是全世界最常見和最嚴重的傳染病之一。據2019年全球結核病報告稱，2018年全世界新發約1 000萬例結核病中，50萬例為利福平耐藥或耐多藥結核病(MDR-TB)[1]。MDR-TB指至少對異煙肼和利福平耐藥的結核分枝桿菌(MTB)感染引起的結核病。據估計，全球每年未經治療的MDR-TB患兒病死率為22%[2]。我國的結核病負擔在全球30個結核病高負擔國家中位列第二。研究指出，我國兒童MDR-TB發生率為4.6%～28.0%[3]。目前，全球在MDR-TB的治療藥物方面取得了極大進展，貝達喹啉、迪拉馬尼和Pretomanid是近年上市的新型藥物，Delpazolid、Sutezolid、SQ109、Macozinone等10余種新型化合物處于臨床試驗階段。另外，氯法齊明、利奈唑胺、莫西沙星、左氧氟沙星等抗菌藥物也被發現具有抗結核活性。兒童MDR-TB嚴重影響兒童的身心健康及社會利益。本文對幾種新型MDR-TB治療藥物的最新研究進展進行綜述，旨在提高臨床對兒童抗結核藥物的療效與安全性認識。

1 兒童MDR-TB的診斷

兒童MDR-TB診斷需要結合癥狀、體征、實驗室檢查、胸部影像學檢查等綜合判斷。由于兒童痰液標本采集困難、部分地區實驗室條件有限、標本含菌量少等原因，兒童結核病的細菌學確診率不到40%，僅約20%的患兒能在痰中找到結核分枝桿菌。由于結核分枝桿菌培養及藥敏試驗耗時長、陽性率低，目前臨床上診斷兒童MDR-TB主要依靠接觸史、臨床表現、治療反應、結核分枝桿菌及利福平耐藥實時熒光定量核酸擴增檢測技術(Xpert MTB/RIF)等。結核菌素皮膚試驗和干擾素釋放試驗陽性可用于指導預防性抗結核治療。提高結核分枝桿菌涂片檢出率、結核培養的敏感性、全基因組測序和分子診斷學技術，如Xpert MTB/RIF、Geno Type MTBDRplus等線性探針檢測技術，可提高結核感染及MDR-TB診斷率[4]。當醫療條件有限時，活動性MDR-TB接觸史也可作為判斷疾病感染的一個指標。若兒童有明確的MDR-TB接觸史，或疑診MDR-TB病例(一線抗結核藥物治療大于2個月、效果欠佳或因結核死亡)接觸史，最重要的是盡早啟動抗MDR-TB治療。

2 兒童MDR-TB的治療新藥

兒童MDR-TB的治療總體效果比成人好，但全球MDR-TB的治療總體成功率低于80%[5-6]。由于研究對象的特殊性，兒童總被排除在最新的臨床試驗之外，目前缺乏關于兒童MDR-TB治療新藥的有效性及安全性數據。關于二線藥物在兒童體內的藥代動力學和藥效學數據仍在試驗中。以下重點提出幾種藥物的最新證據，希望有助于臨床工作者制訂兒童MDR-TB的治療方案。

2.1貝達喹啉 貝達喹啉是首個通過新的作用機制被批準用于治療MDR-TB的新藥，于2012年12月被美國食品和藥物管理局(FDA)準許用于該疾病的治療。貝達喹啉屬于二芳基喹啉類，能抑制結核分枝桿菌細胞膜上的ATP合成酶形成，進而干擾結核分枝桿菌的能量代謝，對敏感菌、耐藥菌及休眠菌均具有強大的殺菌活性。5項針對貝達喹啉的前瞻性臨床研究和7項回顧性研究表明，接受貝達喹啉治療的患者痰培養轉化率為65%～100%[7]。一項前瞻性隊列研究結果顯示，含貝達喹啉的方案比不含貝達喹啉的治療方案有更高的治療成功率(66.2%vs.13.2%)[8]。STREAM試驗表明，改良的9個月短程MDR-TB治療方案(包含貝達喹啉)可與世界衛生組織(WHO)推薦的18～24個月MDR-TB方案相媲美[9]。由于療效和耐受性好，以及口服生物利用度高，貝達喹啉已成為WHO推薦的治療MDR-TB的首選藥物。

目前，WHO批準貝達喹啉用于6歲以上及體重大于15公斤的兒童，并推薦作為取代二線注射制劑的MDR-TB常規用藥。對于小于6歲或體重小于15公斤的兒童，目前缺乏藥代動力學和安全性數據來指導給藥。評估貝達喹啉與其他二線藥物聯合使用的安全性、耐受性和藥代動力學特征的臨床試驗(Janssen C211)，目前正在招募人類免疫缺陷病毒陰性的2歲及以上的兒童，其推薦劑量預計于2025年面世[10]。貝達喹啉最常見的不良作用為胃腸道反應，其次還包括頭暈、頭痛、關節肌肉疼痛、QT間期延長等。一項針對428例MDR-TB患者的觀察性研究顯示，惡心(30%)、周圍神經病變(20%)和耳毒性(20%)比心臟毒性(10%)更常見[11]。約10%接受貝達喹啉治療的患者出現QT間期延長(>450 ms)，1%的患者因此中斷治療[12]。QT間期延長的發生與貝達喹啉的劑量及療程相關。到目前為止，還沒有關于青少年或兒童使用貝達喹啉后發生心臟事件的報告。

2.2迪拉馬尼 迪拉馬尼是一種硝基咪唑類化合物，其作用機制為抑制結核分枝桿菌的細胞壁合成，對敏感株及耐藥株均具很強的殺菌活性[13]。一項臨床試驗表明，迪拉馬尼與WHO推薦的背景方案相結合，使得治療2個月痰結核培養轉陰率增加了50%。該臨床試驗的延伸試驗延長了迪拉馬尼療程并進行了24個月的隨訪，結果表明，治療6個月的MDR-TB患者的病死率更低(1%)，且治療效果更好[14]。多項研究報告顯示，MDR-TB患者使用含迪拉馬尼方案治療24周的痰培養轉化率均大于70%[15-17]。2014年，WHO批準迪拉馬尼用于成人MDR-TB的治療，2016年6月對兒童MDR-TB的治療進行了初步指導[18]。雖然兒童服用迪拉馬尼的安全性得到了驗證，但治療6個月的痰培養轉陰時間與安慰劑組無顯著差異[19]。因此，目前WHO只將迪拉馬尼作為C組藥物，盡管其可能對不推薦使用貝達喹啉的6歲以下兒童具有特殊價值。目前，日本大冢制藥株式會社已完成了一項關于迪拉馬尼的安全性、有效性和藥代動力學的研究，預計研究結果即將公布[10]。WHO在2016年的臨時政策指導中建議，3歲以上兒童MDR-TB推薦劑量為3～4 mg/(kg·d)[18]。若兒童年齡小于3歲或體重小于7 kg，沒有替代抗結核治療方案，建議咨詢專家后使用。

迪拉馬尼主要的安全性問題是QT間期延長[20]。患兒患有低蛋白血癥、低鉀血癥和聯用其他致QT間期延長藥物可能加重QT間期延長。盡管在接受迪拉馬尼治療的成人中，QT間期延長的報道較常見，但即使與貝達喹啉聯合使用，也沒有發生QT間期延長所致的心臟事件。在成人中，最常見的不良反應是惡心、嘔吐和上腹痛，其次是頭痛和失眠。到目前為止，還沒有發現迪拉馬尼與兒童發生嚴重不良反應相關的報告。

2.3利奈唑胺 利奈唑胺屬于惡唑烷酮類，其抗結核分枝桿菌的作用機制為與細菌核糖體50S亞基結合，抑制mRNA與核糖體連接，阻止70S起始復合物的形成，從而在翻譯的早期階段抑制細菌蛋白質合成[21]。體外試驗已證實，利奈唑胺對MDR-TB及廣泛耐藥結核病(XDR-TB)分枝桿菌菌株均具有較高的殺菌活性。最近一項包含12 030例MDR-TB的薈萃分析顯示，利奈唑胺與治療成功率、降低病死率呈正相關[22]。另一項薈萃分析顯示，使用利奈唑胺治療的XDR-TB患者的痰培養轉化率和治療成功率約為93.2%和67.4%[23]。GARCIA-PRATS等[24]總結了8項研究，共計18例MDR-TB/XDR-TB患兒經含利奈唑胺方案治療3～25個月，83%的患兒獲得良好效果。PRIETO等[25]分析了西班牙15例結核病患兒，其中6例MDR-TB，給予含利奈唑胺方案治療12～22個月，全部患兒臨床癥狀和影像學得到改善。更重要的是，利奈唑胺具有良好的腦脊液穿透性，使其成為治療耐藥結核性腦膜炎的關鍵藥物。WHO建議將利奈唑胺作為治療兒童MDR-TB的核心藥物。

利奈唑胺與其他臨床批準的抗結核藥物沒有交叉耐藥性，不同劑型均有良好的吸收性，生物利用度接近100%。目前推薦12歲及以上兒童建議每次10 mg/kg，每天1次；12歲以下兒童建議每次10 mg/kg，每天2次(每天最大劑量不超過600 mg)，XDR-TB或結核性腦膜炎可考慮每天2次[26]。2019年版《中國耐多藥和利福平耐藥結核病治療專家共識》不推薦10歲以下兒童長期使用利奈唑胺[27]。關于利奈唑胺用于兒童MDR-TB的最佳劑量、療程和聯合用藥等資料仍需要進一步的探索，并需要持續觀察長時間服藥的不良反應。利奈唑胺在成人中的不良反應主要是骨髓抑制和周圍神經病變，其毒性呈濃度依賴性。與成人相比，兒童發生不良反應的比例較小，最常見的不良反應是胃腸道功能紊亂、骨髓抑制和高乳酸血癥。關于兒童使用利奈唑胺發生周圍神經病變的報道較少，可能與兒童難以描述主觀癥狀有關。但周圍神經病變一旦發生可能不可逆轉[28]。因此，接受利奈唑胺治療的兒童應密切隨訪血常規和乳酸，并在每次就診時評估周圍神經損害。需要長期用藥時，應密切監測利奈唑胺的線粒體毒性包括評估肌病、乳酸性酸中毒和脂肪萎縮、胰島素抵抗、血脂異常等代謝紊亂。

2.4氯法齊明 氯法齊明屬于吩嗪類藥物，最初用于治療麻風病，其抗結核的確切機制尚不清楚，可能會增加活性氧含量，使得細胞膜失穩，從而增強胞內殺菌活性[29]。試驗表明，接受氯法齊明治療21個月的成年患者較對照組有更早的痰培養轉化率、更早的空洞閉合率和更高的治療成功率[30]。一項前瞻性多中心隨機對照試驗表明，含氯法齊明方案的3個月痰培養轉化率更高且耐受性好[31]。目前缺乏氯法齊明在兒童體內的藥代動力學研究，也無相應的臨床試驗，但氯法齊明對由麻風分枝桿菌引起的兒童麻風病有效，且耐受性良好。WHO的建議是兒童每天2～5 mg/kg(最大劑量每天100 mg)。該藥僅有50 mg和100 mg 2種軟膠囊規格，這使得年幼的兒童很難按照體重分藥，但氯法齊明的半衰期較長(10～70 d)，年幼的兒童可考慮隔天用藥。

氯法齊明有在組織中積累和結晶的傾向，會導致皮膚變色。可逆性皮膚變色的發生率約90%，但很少因此停藥[30]。一種新型吩嗪類藥物TBI-166，能減少皮膚變色，目前正處于Ⅰ期試驗中。氯法齊明同樣存在QT間期延長的安全性問題，但嚴重的心律失常尚未見報道[32]。在缺乏安全性研究的情況下，建議兒童在使用氯法齊明和其他致QT間期延長的藥物時，每月隨訪心電圖。

2.5Pretomanid Pretomanid與迪拉馬尼一樣屬于硝基咪唑類藥物，其作用機制為破壞細胞內的蛋白質、細胞壁脂質和各種其他大分子，抑制結核分枝桿菌的細胞壁生物合成[33]。美國FDA于2019年8月14日批準了pretomanid，與貝達喹啉和利奈唑胺組成BPaL方案針對有限特定患者，即XDR-TB或無法耐受治療/治療欠佳的MDR-TB成人患者。除了BPaL方案外，還有由貝達喹啉、pretomanid、莫西沙星和吡嗪酰胺聯合的針對藥物敏感型結核和MDR-TB的4～6個月全口服治療方案也在臨床試驗中[33]。Pretomanid的藥代動力學特征優于迪拉馬尼，其易于吸收、耐受性好、半衰期長并表現出良好的生物利用度。BPaL方案推薦劑量為每天1次200 mg，持續26周；如有必要，聯合用藥可延長至26周以上。在3期Nix-TB試驗中，Pretomanid最常見的不良反應是周圍神經病變和骨髓抑制，均與聯合利奈唑胺治療相關[34]。

2.6Sutezoid Sutezoid與利奈唑胺有相似的抗結核機制，是抗結核治療的新型候選藥物。利奈唑胺的使用受到其毒性限制。有研究指出，Sutezoid治療結核病的療效較利奈唑胺更好且更安全。Sutezolid對藥物敏感型結核和MDR-TB都有殺菌效應，因此在治療結核病方面可能是比利奈唑胺更好的選擇。Sutezoid及其代謝物均顯示相對較短的血漿半衰期(約4 h)，這有利于分次給藥而不是單次給藥。目前，Sutezolid已完成Ⅱ期臨床試驗，但由于許可證問題，一些Ⅰ期研究正在重新進行[34]。

2.7SQ109 SQ109是乙二胺類藥物，其結構設計源自乙胺丁醇。SQ109作用機制是通過抑制MmpL3蛋白，從而抑制分枝菌酸的轉運，導致結核分枝桿菌細胞壁合成障礙[35]。REDDY等[36]的研究結果表明，SQ109的耐藥率低，與異煙肼、利福平、乙胺丁醇和鏈霉素均具有協同作用，并能增加貝達喹啉的體外活性體。SQ109對MDR-TB和XDR-TB均有效，表現出良好的抑菌活性。但SQ109的生物利用度較低。目前正處于Ⅱ期臨床試驗中。

2.8Macozinone Macozinone是通過體外抗菌和抗真菌活性試驗得到的苯并噻唑酮類藥物，其抗結核靶點為DprE1酶，可與DprE1酶形成不可逆的共價化合物，抑制分枝桿菌細胞壁的合成，導致細胞裂解，最終導致細胞死亡[37]。Macozinone與貝達喹啉具有協同作用，對MDR-TB菌株表現出良好的殺菌活性，對處于復制期的桿菌很有效，但對休眠期的桿菌活性很低[38]。目前，Macozinone正處于Ⅱ期臨床試驗階段。

3 兒童MDR-TB治療方案

2019年，WHO整合版耐藥結核病治療指南建議，二線藥物的優先順序為A組(左氧氟沙星/莫西沙星、貝達喹啉、利奈唑胺)、B組(氯法齊明、環絲氨酸/特立齊酮)和C組(乙胺丁醇、迪拉馬尼、吡嗪酰胺、亞胺培南西司他丁、美羅培南、阿米卡星/鏈霉素、乙硫異煙胺/丙硫異煙胺、對氨基水楊酸)[9]。兒童MDR-TB的起始治療應根據藥敏試驗制訂個體化方案。與成人一樣選擇至少4種敏感藥物，初始治療應包括3個A組藥物及至少1個B組藥物。但大多數兒童結核病是在沒有細菌學證據的情況下臨床診斷的，獲得藥敏試驗結果對兒童來說極具挑戰性，且兒童用藥方案應盡可能不要使用注射制劑以避免無法逆轉的聽力損害。XDR-TB與MDR-TB相比，具有更低的治療成功率及更差的預后。在6歲以上XDR-TB患兒中，可以考慮聯合使用貝達喹啉和迪拉馬尼，但需密切監測療效及不良反應。目前，缺乏聯合使用2種藥物治療MDR-TB和XDR-TB的療效與安全性數據[39]。由于對A組藥物的選擇限制，6歲以下XDR-TB患兒的治療仍是一個挑戰。

4 小 結

目前，兒童MDR-TB的治療藥物研究取得了較大進展，但仍有許多工作要做，如迫切需要獲得上述藥物在兒童體內的藥代動力學和安全性數據，以及兒童友好劑型的研發。因此應積極研發新型抗MDR-TB藥物，并盡早將兒童納入最新臨床研究中。在醫療資源有限的地區，主要障礙仍然是早期診斷和及時治療。兒童結核病管理的重點策略是結核病預防規劃，這需要政府和兒童衛生機構的共同努力。