糖尿病前期中西醫治療進展

唐 程，樸春麗，王 麗，陳 爍

（1.長春中醫藥大學，長春 130117；2.廣州中醫藥大學深圳醫院<福田>，廣東 深圳 518034）

隨著現代化進程加快，以糖尿病為首的多種代謝性疾病的發生率和死亡率也隨之增加，并逐漸成為影響全國乃至全球的公共衛生問題。目前世界范圍內有近2.8 億的糖尿病前期人群，預計到2025 年這一數字將增長至3.96 億[1]。據2017 年國際糖尿病聯盟（IDF）發布的數據顯示，我國糖尿病患者數量已超過1.14億，位于全球之首[2]，糖尿病前期的患病率更是高達35.7%，中國目前已成為糖尿病流行大國[3]。

1 糖尿病前期中西醫研究概述

糖尿病前期（PDM）是指尚未達到糖尿病診斷標準，介于正常糖耐量與糖尿病之間的血糖異常狀態，這一狀態包括空腹血糖受損（IFG）以及糖耐量異常（IGT）兩種類型[4]。關于糖尿病前期的治療，西醫以口服降糖藥為主，中醫則從治未病、臟腑辨證等角度出發，以口服中藥為主，輔以中醫特色非藥物療法，針對疾病的不同階段辨證施治，精準治療。西醫認為，糖代謝異常發生的原因主要在于胰島素抵抗以及胰島素分泌功能發生異常，但二者在機制上則略有不同，IFG 在糖負荷后早期胰島素分泌功能尚未出現問題，多以空腹血糖異常較為多見。IGT 則與外周胰島素抵抗有著密切聯系，在糖負荷狀態下，早期胰島素分泌功能減退，常出現餐后血糖異常[5]。除此之外，糖尿病患者的諸多炎癥指標均可能存在異常并直接導致糖脂代謝紊亂，從而引起胰島素抵抗[6]。中醫認為，“有病口甘者，病名為何？何以得之？岐伯曰：此五氣之溢也，名為脾癉，……此肥美之所發也，此人必數食甘美而多肥也，肥者令人內熱，甘者令人中滿，故其氣上溢，轉為消渴”（《素問·奇病論》）。先天稟賦不足、后天飲食不節、情志失調導致脾虛失運、內熱自生是本病的基本病因病機。在傳統醫學領域，糖尿病前期這一疾病尚無專屬病名，根據其癥狀、發展規律與疾病特點通常將其歸為“脾癉”“食郁”范疇。仝小林院士認為脾癉的核心病機在于“中滿內熱”[7]，多食肥膩甘美之品日久可導致脾虛不運、痰濕內阻、六郁和經絡阻滯，痰濕內阻和痰瘀互結是糖尿病前期發生和發展的重要病機[8]。《圣濟總錄》云：“脾癉，其證口甘，久而弗治，轉為消渴”。進一步描述了在發展為消渴之前，病人以口中發甜為主要表現，得不到及時、針對性的治療，日久轉為消渴。

2 糖尿病前期生活方式干預療效

隨著生活節奏的加快，快餐飲食、加班熬夜、精神壓力大等亞健康生活常態使當代年輕人的一系列指標出現異常，高血糖、高血脂、高尿酸、肥胖等常見代謝性疾病日益呈年輕化趨勢。糖尿病前期作為可逆階段，亟需引起當代中青年群體的高度重視。控制飲食、加強運動、積極減重等一系列生活方式的改變是延緩糖尿病前期轉化為糖尿病最簡單、最有效的方法。

一項為期18 個月針對阿拉伯成年人的干預研究顯示，經過強化干預后糖尿病前期逆轉率達到52.1%，遠高于一般生活方式干預的30.6%，這表明有針對性的調整生活方式對糖尿病前期的逆轉具有一定效果[9]。朱小伶[10]對糖尿病前期人群進行隨訪調查，結果顯示采用生活方式干預對藥物治療效果可起到輔助作用，進一步延緩向糖尿病轉化。研究發現糖耐量異常患者通過增加蔬菜的攝入，減少酒精和單糖的攝入，適當增加運動量、積極減重可有效降低糖尿病發生風險[11]。飲食習慣、吸煙、飲酒、運動、睡眠等生活方式與健康具有明確相關性，提示有效的生活方式干預可維持和改善糖尿病前期人群的生活質量[12]。

3 西醫治療

糖尿病前期治療的一線用藥主要為雙胍類、α-糖苷酶抑制劑，其代表藥二甲雙胍和阿卡波糖在長期應用中已被證實具有較高安全性[13]。與此同時，二肽基肽酶Ⅳ（DPP-4）抑制劑、胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動劑、鹽酸小檗堿等也被證實對于PDM 向糖尿病的轉化過程中具有延緩作用。

3.1 二甲雙胍 二甲雙胍不僅能夠減少肝葡萄糖吸收、改善胰島素抵抗，還可以通過改變腸道菌群從而維持和調節糖代謝平衡[14]。此外，二甲雙胍調節腸道菌群的機制還能起到間接促進GLP-1的分泌的作用[15]。2019 年ADA 糖尿病醫學診療標準再次推薦，二甲雙胍可作為預防糖尿病前期進展為2 型糖尿病的首選藥物[16]。HOSTALEK U 等[17]對686 例糖尿病前期患者進行了二甲雙胍對血糖影響的非介入性觀察研究，經過12 周給藥，43%的受試者空腹血糖恢復至正常水平。

3.2 α-糖苷酶抑制劑 α-糖苷酶抑制劑的作用對于餐后血糖的降低方面較為突出。梁松等[18]采用阿卡波糖對76 例T2DM 患者發生糖耐量異常的一級親屬胰島素抵抗情況和胰島β 細胞功能進行研究后發現，經過治療，該人群2 hPG、2hINS、HOMA-IR 明顯降低，HOMA-B 明顯升高。閆朝霞[19]發現，嚴格生活方式干預聯合口服阿卡波糖，對于血糖、血脂水平降低效果顯著，且在糖尿病的轉化率方面也有正向反饋。

3.3 DPP-4 抑制劑 DPP-4 抑制劑通過抑制DPP-4 活性，減緩GLP-1 的降解從而發揮降糖作用，這一類藥物相較于胰島素、胰島素促泌劑低血糖風險更低，且具有血糖波動小的優勢。目前市面上有超過十種DPP-4 抑制劑，該類藥物無明顯胃腸道不良反應，患者接受度高且對于體重影響小，近年來在2 型糖尿病的治療應用廣泛[20]。李萍等[21]通過相關研究發現，西格列汀可能在一定程度上改善胰島素抵抗，使胰島功能得到部分恢復，從而避免和延緩糖尿病前期向糖尿病的發展。

3.4 GLP-1 受體激動劑 GLP-1 類似物在促進胰島素分泌、抑制胰高血糖素分泌的同時還可以促進胰島β細胞的修復及再生，減少β 細胞的凋亡，具有降血糖、心血管獲益、調節免疫、減重等多靶點保護作用[22]。FERJAN S 等[23]針對26 名患有肥胖癥和多囊卵巢綜合征的女性，13 名NGT 以及13 名IGT 女性進行OGTT試驗并檢測其胰島素和GLP-1 水平，結果顯示GLP-1 反應受損與多囊卵巢綜合征合并肥胖癥的糖尿病前期相關。

3.5 鹽酸小檗堿 鹽酸小檗堿的主要作用機制表現在抑制α-糖苷酶活性、抑制碳水化合物分解吸收、降低餐后血糖等，可起到與阿卡波糖相似的降糖效果。趙建強等[24]通過對黃連提取物小檗堿干預糖尿病前期人群的觀察和研究，發現患者口服小檗堿后多數有良好的降糖作用，糖調節受損逆轉為正常糖耐量的比率高達78.13%，且小檗堿降低餐后血糖尤為顯著，與此同時相較于阿卡波糖，腹脹、排氣等胃腸道不適癥狀明顯更低。

4 中醫治療

4.1 治未病理論防治糖尿病前期 《素問·四氣調神大論》中提出：“是故圣人不治已病治未病，不治已亂治未亂”。現代研究表明，糖尿病具有一定的遺傳傾向及環境易感性，家族史、不良飲食習慣、缺乏運動人群發生糖尿病的概率更高。因此，對于飲食起居、精神情志的調攝就顯得尤為重要，這也是治未病理論中“未病先防”思想的重要體現[25]。由于糖尿病前期人群的相關臨床癥狀大多輕微、隱匿甚至尚未出現任何癥狀，因此針對該人群的干預，首要目標便是針對指標，積極逆轉已經出現異常的血糖，盡可能延緩疾病的進展。曹春梅等[26]采用中醫治未病健康管理策略對糖尿病前期人群施以定期隨訪、辨證分型、中醫特色治療、健康管理等干預手段，結果顯示治未病健康管理組在血糖、發病率等方面均高于對照組，充分體現了“既病防變”這一中醫治未病理論的精髓。

4.2 態靶因果辨治方略

4.2.1 宏觀調“態”仝小林院士經過多年臨床實踐，創造性的提出“態靶因果”辨治方略，并將從起始階段開始的糖尿病前期至終末階段的糖尿病并發癥期這一動態過程概括為“郁、熱、虛、損”四個階段[27]，糖尿病前期為“郁態”，郁久不化，不經及時疏解，進一步發展為糖尿病早中期的“熱態”，熱邪壅滯不解耗氣傷陰則會進一步發展至中后期的“虛態”，虛久久病入絡，損傷絡脈最終到達“損態”。由此可見，從糖尿病前期這一起始階段開始重視“調態”，對于延緩疾病的發展，避免不良預后具有重要意義。

4.2.2 微觀打“靶”在調“態”的基礎上有的放矢的精準打“靶”對于患者癥狀的改善，指標的好轉，病理狀態的改變可起到積極的推動作用，“靶點”主要包括疾病靶、癥狀靶、指標靶[28]，隨著中藥藥理研究的不斷深入，單味藥、復方在疾病治療過程中所發揮的作用早已不再停留在理論階段，更多的細胞、分子層面的深入研究使諸如單味藥黃連、黃芩降糖，天麻、杜仲降壓，威靈仙、萆薢降尿酸得到了科學證實。目前針對于糖尿病前期的微觀“靶向”研究尚缺乏相關研究基礎的支撐，值得進一步深入探索。

4.3 臟腑辨證

4.3.1 從“脾”論治 脾為后天之本，氣血生化之源。脾為胃行其津液，脾失健運，完谷不化；氣機升降失常，濕熱內生，發為脾癉[29]。過食肥甘、久坐少動影響脾之運化水谷、運化水液的功能，運化失司，痰、濁、瘀、熱等邪氣蘊結交織，得不到及時排出而化為毒，是誘發糖尿病前期的重要因素。《靈樞·本臟》中提到：“脾脆則善病消癉易傷”，則指出脾虛、脾不健運等脾的功能失調可進一步導致消渴的發生。故而從“脾”論治糖尿病前期，通過運脾、助脾、健脾等治療原則，可發揮良好的治療效果[30]。劉佳等[31]采用健脾益氣法作為治療原則，對糖尿病前期人群的相關癥狀以及血糖、糖化等指標進行干預，發現該治療法則可發揮良好作用。

4.3.2 從“肝”論治 肝為剛臟，主疏泄，可調達一身之氣，情志失調、喜怒無常，致肝氣郁滯，氣機升降失調，肝的疏泄功能失常引起“毒”的堆積以及絡脈阻滯導致致病之邪氣無法正常排出體外。樸春麗教授結合多年從“肝”論治糖尿病的臨床經驗積累，基于“毒邪”理論確立的解毒通絡調肝方，經過多年臨床實踐發現可有效改善T2DM 患者的炎癥狀態及胰島素抵抗情況，尤其針對肥胖T2DM 患者效果顯著。該方調達氣機，解毒開郁，不僅防止糖尿病進一步發展，同樣適用于阻遏糖尿病前期的進展[32]。

4.4 氣血津液辨證

4.4.1 從“郁”論治“郁”是食、氣、火、痰、濕、血六郁與虛聯合作用的結果，這一階段的患者多以肥胖為普遍特征[33]，“六郁”相兼為病，以食郁為核心，由食郁而生氣滯、痰阻、水濕、內熱等其他郁證表現，最后產生血郁；食郁、痰郁、濕郁和熱郁主要在中焦，而氣郁、血郁則影響全身[34]。除此之外，情志郁久不暢可致肝氣郁結，肝氣乘脾，肝脾失調，脾失健運生濕，濕郁化熱，五志過極化火，火熱偏盛則傷陰而致消渴，這也進一步體現了情志因素在消渴病發病中的重要作用。

4.4.2 從“虛”論治 《靈樞·五變》中有云：“五臟皆柔弱者，善病消癉”。體現了五臟功能虛損是消渴病發生、發展的重要因素，其中由于腎為先天之本，脾為后天之本，腎主藏精，脾主運化，腎虛則先天稟賦不足，脾虛則氣血津液運行失常，故腎虛、脾虛是糖尿病前期的重要發病基礎[35]。

4.5 糾正偏頗體質 《中醫體質分類與判定》標準將人群中的體質類型分為包括氣虛質、陰虛質在內的九種體質類型[36]。多項研究支持在糖尿病前期這一群體中痰濕質和氣虛質這兩種類型較為常見，而氣虛、氣郁則是較常見的糖尿病前期誘發因素[37]。宋金嶺等[38]分析了120 例糖尿病前期人群的中醫體質類型，結果顯示該樣本量中痰濕、濕熱、氣郁、陰虛等體質類型占據較大比例。

4.6 其他療法

6.6.1 針灸治療 現代醫學研究不斷證實針灸對于改善胰島素抵抗、保護胰島β 細胞功能具有明確作用，同時對于糖尿病、糖尿病并發癥及IGR 有較好的臨床療效。史麗偉等[39]通過研究發現，采用針灸對于糖調節受損人群進行干預，選取穴位以特定穴尤其是五輸穴、背俞穴居多。蘇葦等[40]在基礎干預的同時采用電針及針刺耳中治療糖尿病前期，結果顯示經過3 個月治療患者的空腹血糖水平得到了有效降低，明顯優于對照組。

4.6.2 耳穴壓豆治療 陳琳等[41]探討在調整生活方式基礎上聯合耳穴壓豆療法對于糖尿病前期人群的預防效果，發現在這一手段的干預下，糖尿病期人群的血糖及血脂水平得到了有效改善。吳春紅等[42]以糖尿病前期人群為對象，以健康教育管理干預為基礎，對照組加用耳穴壓豆治療，結果顯示以胃區、內分泌區、三焦區、胰腺區為主進行耳穴壓豆治療可有效改善患者胰島素抵抗和糖耐量異常情況。

4.6.3 中成藥治療 蔡靜等[43]以糖尿病前期人群作為觀察對象，在一般生活方式干預基礎上加用津力達顆粒，結果顯示服用津力達顆粒的受試者其糖代謝紊亂情況及胰島素敏感性均得到了糾正和改善。一項關于天芪降糖膠囊對于糖尿病前期療效的Meta 分析共檢索了相關文獻500 余篇，結果顯示該藥可延緩糖尿病前期患者轉化為糖尿病[44]。

5 小結

雖然西藥可以通過多種途徑發揮降糖作用，但其作用靶點相對單一，且在代謝過程中所產生的肝腎負擔及臨床不良反應使不少尚處于疾病初期，對于疾病缺乏重視的患者心有所忌，從而延誤治療的最佳時機。中醫藥對于糖尿病前期的干預和治療有著相對完善的理論體系，近年來對于中藥復方及單味藥的深入研究也不斷證實具有降糖、保護胰島β 功能、延緩胰島β細胞衰竭的作用，且中醫藥具有作用靶點廣泛、療效顯著、不良反應少等優勢。近年來關于聯合針灸、理療等手段治療糖尿病前期不斷被證實具有協同增效作用，患者接受度高、依從性好等優勢逐漸顯露，隨著指南的不斷完善，關于糖尿病一級預防的路徑和標準日益成熟、規范，為中醫藥手段防治糖尿病提供了更加豐厚的基礎。

與此同時，中醫藥的國際影響力雖逐年攀升，但距離引領國際用藥趨勢仍有較大距離，中醫在糖尿病前期的治療中具有豐厚的潛藏價值，需要當代中醫人在繼承傳統醫學理論精華的同時積極發揮創新能動性，打破原有格局，沖破瓶頸，拓寬道路，推動現代藥理學研究成果回歸于臨床，探索和發掘中醫中藥治療手段在治未病領域尤其是在糖尿病的防、控中發揮更加強有力的作用。