歐洲EMAS/IGCS婦科癌癥后絕經管理(關注絕經后癥狀及骨質疏松)立場聲明解讀

孫甜甜 任路平*

1.華北理工大學，河北 唐山 063000 2.河北省人民醫院內分泌科，河北 石家莊 050000

據估計，全球每年新診斷的婦科癌癥約130萬例，2018年全球患婦科癌癥婦女年度總數估測為：宮頸癌569 847例、子宮體癌382 069例、卵巢癌295 414例、外陰癌44 235例、陰道癌17 600例[1]。根據腫瘤的類型和分期，涉及的治療包括子宮切除術伴或不伴雙側輸卵管卵巢切除術、放療和化療。這些治療會導致45歲以下的婦女卵巢功能喪失及提前絕經，不僅會增加骨質疏松癥的風險，還會增加心血管疾病和認知功能下降的風險。對于手術引起的絕經通常會立即導致血管舒縮癥狀的出現，這種癥狀可能比自然絕經后引起的癥狀更嚴重。在自然或手術絕經后血管舒縮癥狀可能持續很多年[2]，但是對于其他癥狀則是終生的，如與外陰陰道萎縮有關的癥狀[3]。絕經激素治療(menopausal hormone therapy,MHT)可改善這些癥狀，然而針對某些類型的婦科腫瘤，MHT有刺激并激活靜止的殘余腫瘤細胞的風險，因此對曾患婦科腫瘤的患者，使用MHT應更加慎重。婦科腫瘤患者經過徹底治療后是否可以用激素替代治療？對于患有婦科癌癥的生存者來說，絕經癥狀的管理取決于患者的年齡、腫瘤類型和分期、抗雌激素療法的使用(對于激素依賴的癌癥)和伴隨合并癥等。

目前，針對婦科腫瘤治療后絕經癥狀治療和緩解骨質疏松癥方面，尚無相關的指南。2020年1月，歐洲絕經與男性更年期學會(EMAS)和國際婦科癌癥協會(IGCS)首次發布了關于婦科癌癥后絕經管理的立場聲明，該立場聲明由英國、美國及意大利等國家的EMAS和IGCS國際學術團體編寫，目的是提供一個個體化的方案來管理絕經癥狀及防治骨質疏松癥[4]。現將該立場聲明的主要內容介紹如下。

1 激素與非激素管理策略

1.1 激素管理策略

1.1.1未患癌癥的絕經婦女是否需要MHT治療：在未患癌癥的婦女中，對于60歲以下或絕經后長達10年的婦女，采用以雌激素為基礎的MHT對絕經癥狀和骨質疏松癥是有益的。全身性的MHT可口服或經皮給藥。接受子宮切除術的女性僅使用雌激素。對于具有完整子宮的婦女，治療方案中需添加孕激素和選擇性雌激素受體調節劑巴多昔芬，以減少子宮內膜增生和癌變的風險[5]。替勃龍是一種合成的類固醇化合物，其本身是惰性的，但其代謝物具有雌激素、孕激素和雄激素的作用，因此它被認為是一種MHT藥物。

1.1.2對于絕經后年輕/年長婦女該如何使用MHT治療：在過早或提前絕經的婦女中，建議至少在自然絕經的平均年齡之前進行全身雌激素治療。年輕女性最初可能比年長的女性需要更高劑量的雌激素來緩解絕經癥狀。在一些年輕女性中，雌激素聯合口服避孕藥更容易被接受。對于老年婦女應考慮極低劑量的MHT或不以雌激素為基礎的治療。外陰陰道萎縮引起的癥狀可以用小劑量的局部雌激素治療。目前尚沒有關于使用歐司哌米芬(ospemifene)或普拉睪酮的數據[6,7]。

1.1.3癌癥后局部如何使用MHT治療：目前眾多關于婦科癌癥后應用全身MHT的研究中，尚沒有針對不同方案的有效性和安全性進行檢驗。關于婦科癌癥后局部使用陰道雌激素的數據很少，目前的低劑量選擇如雌二醇，10 μg/次，每周兩次，吸收率非常低，雌激素水平保持在絕經后的范圍內，每年的陰道總劑量相當于每天一次的口服治療劑量，即1 mg。

1.2 非激素管理策略—絕經后癥狀及骨質疏松癥該如何治療？

正在使用抗雌激素療法(例如芳香化酶抑制劑)的患癌女性中，以雌激素為基礎的治療是禁忌的。立場聲明建議采用非激素療法作為初始療法。針對血管舒縮癥狀，可應用選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑和5-羥色胺與去甲腎上腺素再攝取抑制劑，如可樂定和加巴噴丁。臨床醫生應注意抗癌藥物和輔助治療藥物的潛在相互作用[8]。認知行為療法也可能改善絕經癥狀。對于與外陰陰道萎縮相關的問題，有多種潤滑劑和生物粘附性保濕劑可供選擇。激光治療外陰陰道萎縮是一種新方法，但還需要更大規模的長期研究來探索其有效性和安全性。

預防和治療骨質疏松癥的主要藥物選擇是雙膦酸鹽、地諾單抗和甲狀旁腺素。由于鈣和維生素D在骨骼代謝中起關鍵作用，因此該立場聲明建議糾正營養缺乏是骨質疏松癥治療的一部分[9]。同時要教育患者維持健康體重、合理飲食、鍛煉和生活方式。由于尚缺乏安全性和有效性的數據，該聲明不建議采用草藥補充劑和植物性治療藥物，并且某些產品可能包含具有雌激素活性或與抗癌藥物相互作用的化合物。

2 按腫瘤類型分類的治療方案—患不同類型婦科癌癥的女性如何使用MHT

2.1 子宮內膜癌

盡管大多數子宮內膜癌是在絕經后診斷出來的，但也可能發生于年輕女性，例如患有Lynch綜合征、多囊卵巢綜合征或肥胖的絕經前女性可能患子宮內膜癌。大多數子宮內膜癌是在早期[國際婦產科協會(FIGO)I-II期]被確診，因此總體預后良好，5年生存率超過85 %，治療通常包括子宮切除術和雙側卵巢切除術。關于子宮內膜癌后MHT的研究僅有一項隨機試驗[10]，以及小型觀察性回顧性隊列研究或病例對照研究[10-16]。所有研究都是在患有早期疾病的婦女患者中進行的。其中一項隨機試驗沒有具體說明MHT的具體激素類型(未指明單獨使用雌激素或雌激素加孕激素)。一項觀察性研究記錄了各種準備工作：單用雌激素或聯合孕激素口服或經皮給藥的全身性MHT，以及外用陰道雌激素治療。但沒有針對Lynch綜合征女性開展的研究。

2018年，Cochrane的一項系統評價[17]結果表明，尚沒有足夠的高質量證據證明婦女在子宮內膜癌治療后可考慮MHT。根據FIGO分期，有些證據提示手術治療早期疾病后對患者沒有明顯的危害。目前也沒有關于MHT針對高級別子宮內膜癌的研究。國家綜合癌癥網絡小組表示，對于腫瘤復發風險較低的患者來說，雌激素替代是一個合理的選擇。但是，開始這樣的治療應該個體化。此外，如果進行輔助治療，在開始MHT之前應該有6～12個月的等待期。

立場聲明推薦：患有低級別、早期子宮內膜癌的婦女可以考慮全身或局部雌激素。但是，由于MHT可能會刺激患有晚期疾病或高危早期腫瘤患者的腫瘤生長，建議使用非激素方法來管理絕經癥狀。此外，患有Lynch綜合征婦女患其它癌癥的風險增加，這些癌癥的治療可能導致過早或提前絕經，但是沒有關于這些婦女使用MHT安全性的長期數據。對于非典型子宮內膜增生的激素治療，盡管數據缺乏，對于接受子宮切除術的婦女可考慮進行MHT。

2.2 子宮肉瘤

間質肉瘤是一種罕見的腫瘤，在所有子宮癌中所占比例不到5 %。雖然大多數病例是在絕經后被診斷出來的，也可能發生于年輕女性。最常見的類型是低級別子宮內膜間質肉瘤、高級別子宮內膜間質肉瘤、未分化子宮肉瘤和子宮平滑肌肉瘤。由于這些腫瘤可能是激素依賴性的，應進行雌激素和孕激素受體檢測，以指導有關MHT或非激素療法應用于絕經癥狀治療以及骨質疏松癥防治。低級別子宮內膜間質肉瘤可能對芳香化酶抑制劑或孕激素(如醋酸甲地孕酮或醋酸甲羥孕酮)敏感，此外也可選擇促性腺激素釋放激素類似物。隨機對照試驗[18]表明，孕激素對治療潮熱有效。

目前還沒有關于MHT在非激素依賴性腫瘤中使用的數據，也沒有關于MHT對惡性度不明的平滑肌腫瘤的研究[19]。

立場聲明推薦：子宮肉瘤可能具有激素依賴性，因此應該進行雌激素和孕激素受體檢測，以指導是否使用MHT或非激素治療。但是，目前尚缺少臨床試驗數據，為患有類固醇受體陰性或患有惡性度不明的平滑肌腫瘤女性提供指導。

2.3 卵巢癌、輸卵管癌和腹膜癌

卵巢癌主要有三種類型，其中上皮性癌占90 %，生殖細胞癌占3 %，性索間質癌占2 %。由于輸卵管癌、原發性腹膜癌和上皮性卵巢癌難以區分，且具有相同的基因組特征，因此將這三種腫瘤放在一起考慮，這三種類型的腫瘤雖然通常發生于絕經后，但也可能發病于相當數量的絕經前女性。上皮性癌被細分為五種組織類型：高級別漿液性腫瘤、低級別漿液性腫瘤、子宮內膜樣腫瘤、透明細胞腫瘤和粘液性腫瘤。目前的觀點認為不同的組織類型是不同的疾病。漿液性腫瘤多為高級別，可為雙側卵巢受累，具有侵襲性、診斷較晚、生存率低等特點；而其他亞型往往只累及單側卵巢。學者認為漿液性腫瘤起源于輸卵管的上皮細胞，隨后轉移到卵巢和(或)腹膜，子宮內膜樣腫瘤和透明細胞腫瘤起源于子宮內膜，粘液性腫瘤起源于卵巢或輸卵管腹膜交界處。卵巢癌的危險因素之一是曾使用過MHT，然而目前看來，這種關系僅限于漿液性和子宮內膜樣組織學類型[20]。

兩項隨機試驗、前瞻性和回顧性隊列研究以及病例對照研究均顯示，MHT對曾經接受卵巢癌治療婦女的生存無不良影響。上述研究中涉及了多種療法，包括單獨使用雌激素，或與孕激素、睪酮聯合使用。Guidozzi等[21]的隨機試驗對130例浸潤性上皮性卵巢癌患者進行了為期48個月的隨訪，連續使用口服結合雌激素治療，結果顯示MHT組和對照組的中位總生存期分別為44個月(95 %CI，10～112個月)和34個月(95 %CI，8～111個月)。兩組之間的無病間隔和總生存期差異無統計學意義。Eeles等[18]研究了150名絕經前和絕經后的婦女，這些婦女在9個月或更短的時間內就被診斷出患有上皮性卵巢癌。患者被隨機分為兩組，一組接受為期5年MHT，一組不接受激素治療。按照指南推薦，絕經前婦女比圍絕經期/絕經后婦女接受更高劑量，最后對于存活患者的中位隨訪時間為19.1年，結果顯示MHT組的總體生存率和無復發生存率高于對照組。

馬尼托巴湖癌癥登記處和藥物項目信息網絡對357名婦女進行了一項回顧性隊列研究[22]，結果顯示使用MHT(n=94)對非漿液性上皮性卵巢癌患者的治療無明顯不良事件，也不會降低總體或無病生存率。研究發現，55歲以下使用MHT患者的無病生存時間更長，但該年齡段的總體生存率無統計學差異。在55歲或以上的女性中，MHT的使用與總體生存率或無病生存時間之間沒有關聯。

對于雌激素敏感的子宮內膜樣卵巢癌的患者，MHT似乎沒有副作用。MHT在早期疾病中似乎是安全的，但對于患有晚期癌癥的婦女則不建議使用，這些患者通常術后有殘留腫瘤，并可能有潛在的激素反應性疾病。由于沒有明確的證據表明芳香化酶抑制劑在治療透明細胞癌和粘液癌方面有益，對于腫瘤復發風險較低的患者，雌激素替代是一個合理的選擇，起始這種治療需要個體化。在卵巢或腹膜的II-IV期低級別漿液性癌行初次腫瘤細胞減滅術和以鉑類藥物為基礎的輔助化療后的女性患者中，來曲唑、阿那曲唑、他莫昔芬和醋酸亮丙瑞林等維持激素治療是有益的，目前不推薦在這些類型的晚期疾病中使用以雌激素為基礎的激素治療。對于高級別漿液性癌治療，沒有足夠的證據可供臨床參考。

交界性惡性腫瘤或低惡性腫瘤最常罹患于年輕女性。組織學類型包括漿液性腫瘤、粘液性腫瘤、子宮內膜樣腫瘤、透明細胞腫瘤和移行細胞(或Brenner)腫瘤，五年生存率大于98 %。盡管使用MHT的數據很少，對于完全切除腫瘤且沒有浸潤性病變的女性來說，可以考慮使用MHT。同樣，對于癌癥治療后早絕經的婦女，需充分評估MHT的益處和風險。

BRCA1和BRCA2基因突變可增加浸潤性上皮性卵巢癌的發生風險，因此建議采用輸卵管卵巢切除術以降低風險，而這將導致女性過早絕經。目前針對預防性卵巢切除術后MHT的數據稀少，但短期使用激素治療應該是安全的[23]。

卵巢生殖細胞腫瘤通常影響10至30歲的年輕女性。在大多數情況下，保留生育能力的分期手術之后多繼以鉑類化療藥為基礎的聯合化療，這些治療可能導致卵巢衰竭。該病預后良好，5年生存率超過85 %。目前無證據表明這些年輕女性不可以接受MHT。

顆粒細胞瘤是最常見的卵巢性索間質腫瘤。瘤細胞分泌類固醇激素，通常會分泌雌激素以及其他激素，因此會引起體內雌激素過多。此類疾病病程可能很緩慢，可以在最初診斷后20年后復發。由于這些腫瘤具有雌激素依賴性，一般不使用雌激素治療。腫瘤復發的激素療法包括芳香化酶抑制劑、亮丙瑞林和他莫昔芬。但是目前尚沒有研究表明MHT是有害的。

立場聲明推薦：在患有非漿液性上皮性卵巢癌和生殖細胞腫瘤的女性中，全身或局部MHT似乎與損害無關，也不會降低總體生存率或無病生存期。激素替代治療方案(雌激素或雌激素聯合孕激素)取決于是否進行過子宮切除術。治療的持續時間取決于女性患病年齡。由于漿液性和顆粒細胞腫瘤對激素的依賴性，因此進行全身和局部MHT都需要謹慎。

2.4 宮頸癌、陰道癌和外陰癌

宮頸癌、陰道癌和外陰癌不具有激素依賴性，尚無證據表明這類患者全身或局部MHT是禁忌的。然而，大約有39 %雌激素受體在宮頸腺癌中表達，它們的表達與臨床病理參數無關，也不影響總體和無病生存率。在有限的研究中[24]，宮頸鱗癌治療后使用MHT與復發率或生存率相關性無顯著差異。對于接受過放療而不是子宮切除術的宮頸癌婦女，使用抗雌激素治療以防止對殘留子宮內膜的刺激。

一項病例對照研究[25]發現，外源性雌激素的應用增加了宮頸腺癌的風險，但沒有增加鱗癌的風險。該研究納入了124例宮頸腺癌女性、139例宮頸鱗癌女性和307例年齡、種族和居住狀況匹配的健康對照。只有13名患有宮頸腺癌的婦女、7名患有宮頸鱗癌的婦女和20名健康對照使用了非避孕激素，大多都是短期使用。曾經使用過的藥物與宮頸腺癌發病風險有關(OR=2.1，95%CI0.95～4.6)，而與鱗癌無關(OR=0.85，95%CI0.34～2.1)。然而，一項婦女健康倡議研究的結果顯示[26]，其關于宮頸癌的隨機試驗數據過于有限，無法表明與8 102名服用安慰劑的女性相比，8 506名女性與使用雌激素+孕激素治療與宮頸癌有關聯。

立場聲明推薦：沒有證據表明宮頸癌、陰道癌或外陰癌的女性禁止使用全身或局部MHT。激素替代治療方案取決于是否進行了子宮切除術。

3 總結

本立場聲明為婦科癌癥治療后的絕經癥狀和防治骨質疏松癥提供了一定的參考與指導。該立場聲明表明,婦科癌癥后的絕經癥狀和骨質疏松癥的防治需要個體化的方法，需根據患者年齡、腫瘤類型和分期以及伴隨治療和合并癥來決定是否應用MHT。根據目前研究，多數婦科腫瘤治療后尚無MHT的禁用證據。由于研究數據較少，所以有必要進行隨機試驗和數據分析，以便為今后的實踐提供更有力的證據基礎。