高原性紅細胞增多癥的治療研究進展*

董兆梅，郝玉姣 綜述，張元元△ 審校

(1.大理大學第一附屬醫院，云南 大理 671000；2.大理大學臨床醫學院，云南 大理 671000)

目前世界上約有1.4億人群生活在高海拔地區(海拔大于2 500 m)，主要分布在青藏高原、埃塞俄比亞高原和南美安第斯山脈等區域。高海拔地區，氣壓低，氧氣含量少，據文獻報道，有1.2%～33.0%的高海拔地區人群[1]不適應這個低氧環境，容易發生高原性紅細胞增多癥(HAPC)。HAPC以高海拔地區缺氧導致體內紅細胞大量增生，男性血紅蛋白(Hb)≥ 21 g/dL；女性Hb≥19 g/dL為標準。紅細胞過度增生，導致血液黏稠度增加，血流緩慢，血容量增多，加重缺血缺氧，微循環障礙，影響全身組織器官。患病人群容易出現頭暈、頭痛、呼吸困難、心悸、睡眠障礙等癥狀，容易發生中風、心肌缺血等。引起HAPC的機制較為復雜，人群在高原缺氧環境中的長期暴露是重要的因素，長期的低氧刺激引發體內一系列變化。另外，不同人群的發病率高低及近年來基因組學的研究，也證實人群的遺傳易感性，也是導致HAPC的重要因素。高原低氧環境的暴露及遺傳因素的相互作用導致了HAPC的發生。

近年來，關于HAPC的治療一直是眾多學者研究的重點。對于HAPC治療的探索將為其他缺氧性疾病如中風、心肌缺血、呼吸睡眠暫停、腫瘤等提供一些新的治療思路。本文將HAPC治療方法分為健康管理(非藥物治療)及藥物治療兩大方面進行闡述。

1 健康管理(非藥物治療)

1.1移居低海拔或平原地區 當HAPC患者移居至低海拔地區或平原后，臨床癥狀會逐漸消失，但當他們回到高海拔地區，癥狀又會重新出現。這種基于環境條件改變的有效療法是一種暫時性的治療措施。臨床研究表明周期性地到低海拔地區將會防止Hb過度增生[2]。雖然由于社會、家庭及經濟原因，大多數高原HAPC人群不可能移居外地，但是可建議這些患者定期到低海拔地區旅游、居住。對于嚴重的病例，臨床研究還是建議長期移居低海拔地區生活。

1.2放血療法 有研究發現，放血療法伴隨或不伴隨血液等容稀釋都會降低紅細胞容積，提高氧合作用，減輕癥狀[3]，但是放血療法會導致鐵丟失和Hb回跳反應。SMITH等[4]研究表明，放血療法使紅細胞容積從73%降至59%，但是其引起的鐵缺乏，肺血管壓力增高，使肺動脈高壓進一步惡化，而且如果患者繼續待在高海拔地區，則下降的紅細胞容積在幾周內很快回到甚至超過放血前水平，臨床癥狀再次出現。目前沒有臨床隨機對照試驗證明這種療法的安全性和有效性?；诜叛煼ǖ挠袆撔?、效果的短暫性及不良反應，對于HAPC患者來說，其不是一個長期的治療方法。

1.3運動療法 有研究發現，世居高海拔地區的運動員Hb水平與平原人員相似，并且明顯低于同一海拔地區非運動人員。臨床研究發現，規律的溫和運動對HAPC患者的癥狀改善及紅細胞容積降低具有積極作用[5]。

1.4間斷吸氧、高壓氧治療 有研究顯示，經高壓氧治療后，HAPC患者癥狀改善，血流動力學改善，紅細胞、Hb、紅細胞容積降低[6]，氧氣濃度增高，通過抑制促紅細胞生成素(EPO)生成、增強紅細胞脂質過氧化、紅細胞重分布，使血液黏滯度降低、高凝狀態改善、微循環恢復。

1.5其他

1.5.1低頻旋轉磁場(LFRMF) LFRMF具有改善HAPC患者癥狀，促進血液循環，降低紅細胞數量，增加單個紅細胞Hb水平，增加供氧，改善血液“黏滯”狀態[7]。

1.5.2分離去除紅細胞聯合光量子血療 分離去除紅細胞聯合光量子血療，即通過分離出紅細胞，換以等量生理鹽水和分離后的血漿，再分離出部分靜脈血，進行高氧和，同時采用特定波長紫外線照射，促進氧代謝，起到改善缺氧及血黏度增高的癥狀[8]。

1.5.3氦氖激光 氦氖激光進行血管內照射，可使HAPC患者紅細胞、Hb、紅細胞容積降低改善癥狀。

1.5.4吸入一氧化氮(NO)氣體 吸入NO氣體，抑制肺血管收縮和肺動脈高壓形成，心、肺功能好轉，抑制EPO釋放，起到紅細胞造血減少，改善癥狀[9]。

但上述方法的有效性及安全性還不是太明確，有待進一步研究。

2 藥物治療

2.1藏藥及中藥治療 藏醫中稱HAPC為“多血癥”“臘毒”，也叫做“查培”“查培乃”，被理解為“壞血增多”。由內、外因素引起紊亂，體內火熱內擾致病。藏醫藥物治療一般聯合放血療法，效果尤佳。張海偉等[10]、仁桑[11]給予HAPC大鼠喂食藏藥“三果湯”，發現其能使紅細胞、Hb和紅細胞容積顯著降低,動脈氧分壓、動脈血氧飽和度升高，降低血清EPO水平及對缺氧誘導因子1α(HIF-1α)蛋白及EPO mRNA 有一定調控作用。馬拉毛措[12]在HAPC大鼠上的實驗也發現藏藥方劑如“二十五味余甘子丸、三果湯散、十八味降香丸”等通過參與細胞增殖、氧化反應、內分泌代謝、炎性反應等過程，增強機體免疫功能及低氧應激能力，從而多靶點、多通路協同發揮抗HAPC的作用。阿祥仁等[13]給予HAPC人群運用“利舒康膠囊”發現其可以通過溫升胃火，生精養血，養隆寧心，從而降低血紅細胞、Hb、同型半胱氨酸、丙二醛；升高超氧化物歧化酶和谷胱甘肽過氧化物酶活性。更藏加[14]和倪惠珍等[15]給予209例HAPC患者口服“益心康膠囊”進行清熱血，發現Hb、紅細胞容積、紅細胞降低明顯；血中同型半胱氨酸水平明顯降低，NO水平和一氧化氮合酶活性顯著升高；超氧化物歧化酶與谷胱甘肽過氧化物酶活性升高，血中丙二醛水平降低。動物及人體實驗均證實藏藥通過不同機制及途徑可以降低紅細胞、Hb和紅細胞容積，升高動脈氧分壓、氧飽和度，對于改善HAPC患者癥狀具有明顯作用。

中醫認為高原空氣稀薄，清氣不足，氣候寒冷，宗氣形成不足，肺氣不足，氣虛難以推動血液，以致氣虛血瘀、氣燥血瘀而致病。中藥運用主要為黃芪、赤芍、丹參、當歸、川芎、桃仁、紅花、乳香、沒藥、雞血藤、牛膝、桂枝、桑枝、地龍、全蝎、水蛭等藥，通過益氣活血，化瘀通絡、益氣養陰、清熱解毒，調達氣機、涼血清熱、行氣止痛、養血潤燥等原理治療HAPC。史桂平[16]、趙文玲等[17]、張瑋[18]等諸多學者運用以上藥物進行加減，經500多例HAPC患者服用，發現紅細胞、Hb、紅細胞容積明顯下降；全血黏度切變率、血漿黏度值、紅細胞聚集指數、纖維蛋白原明顯下降，能有效改善癥狀。

藏醫、中醫治療各有千秋，近年來各研究者從未停止對HAPC治療的探索，藏、中醫聯合治療同樣也起到不錯效果。但藏、中醫藥物具體的有效成分、作用機制不清楚，且治療上缺乏規范化標準，為經驗治療，故尚需進一步完善研究。

2.2西藥治療 多種藥物在治療HAPC中顯現出療效，其中包括血管緊張素轉化酶抑制劑(ACEI)、多巴胺拮抗劑、乙酰唑胺(ACZ)，以及通氣促進藥物如黃體酮、阿米三嗪等。

2.2.1ACEI ACEI最常用的為依那普利、卡托普利。通過抑制血管緊張素Ⅱ(Ang-II)的生物合成而起到擴張血管，降低外周阻力，增加腎血管流量，使EPO分泌減少。最初使用ACEI治療HAPC時是用來治療腎移植后繼發紅細胞增多，應用ACEI治療后紅細胞容積下降[19]。研究表明依那普利可降低Hb水平、紅細胞容積，降低蛋白尿，改善腎功能[2]。

2.2.2ACZ ACZ是碳酸酐酶抑制劑，服用后抑制腎小管上皮細胞中的碳酸酐酶，使碳酸氫的形成減少，氫離子的產生隨之下降，是一種弱的利尿藥。ACZ可以用來減少紅細胞數量，改善肺循環，有利于改善缺氧。在秘魯進行的隨機、雙盲臨床對照試驗評價了ACZ治療HAPC的療效及安全性，結果顯示，每天口服250 mg ACZ可降低紅細胞容積、血清中EPO、血清轉鐵蛋白，并且可以提高氧分壓及血清鐵蛋白水平，增加通氣量和改善睡眠呼吸暫停，增加動脈血氧飽和度[19]。ACZ價格便宜，目前尚鮮見報道其不良反應。但是長期使用碳酸酐酶抑制劑是否會對其他臟器及身體產生影響，需要長期研究進一步觀察。

2.2.3茶多酚 茶多酚是從茶葉中提取出來的物質。有研究表明，茶多酚有減少紅細胞數目，抗凝血、促纖溶作用，改善血流動力學及微循環，增加紅細胞的變形能力，同時可抑制氧自由基對紅細胞變形能力的損傷，達到降低血液黏滯度，改善HAPC癥狀的作用[20]。

2.2.4抗凝藥物 阿司匹林、低分子肝素[21]、從蚯蚓中提取出來的蛋白水解酶溶栓膠囊等用于治療HAPC患者后，發現其能增強抗氧化能力，調節血管功能，降低血液黏滯度，改善缺氧和高凝狀態，減少并發癥。

2.2.5異黃酮及其類似物 在研究大豆異黃酮對HAPC患者作用時發現，其可抑制紅細胞脂質過氧化損傷，維持紅細胞結構穩定性，保持紅細胞變形能力，起到保護心血管的作用，預防高原性心臟病、肺動脈高壓及右心室肥厚[22]。

葛根素作為異黃酮類似物，有β受體作用，增加腦循環血流作用，擴張冠狀動脈、周圍血管作用，改善HAPC頭昏、反應遲鈍、嗜睡等癥狀[23]。

2.2.6針對發病基因的藥物治療 目前，主要對在高海拔低氧環境的背景下HAPC的遺傳基礎，如基因型與表型的關系、自然選擇的特異性基因序列及其功能等方面展開研究。研究表明，全世界不同人群中有超過1 000個基因可能參與高海拔地區對缺氧的適應[24-25]。這些基因表達的多態性涉及氧的攝取、轉運、體內平衡等諸多調控過程。目前3個種群中報道最多的典型基因，如EGLN1編碼缺氧誘導因子(HIF)途徑脯氨酰羥化酶2(PHD2)。作為HIF活性的氧敏感調節因子，EGLN1基因在藏族和安第斯人群中表現出正選擇的特征，并且與藏族人的Hb水平有關。EPAS1基因與Hb水平相對較低有關，與藏族人的低肺血管收縮反應有關，是藏族人適應高原缺氧的分子基礎。還有PPAR(alpha)、EDNRB、CYP2E1、HBG2等。其中部分基因，如PPAR(alpha)、EDNRB、EPAS1和EGLN1等是現有藥物或化合物的靶向目標[26]，未來使用這些藥物針對發病基因進行治療HAPC成為一種可能。

3 小 結

對于HAPC患者，每年定期檢查Hb水平及紅細胞容積的變化，尤其對有并發癥的患者是非常必要的。對于靠近診斷標準或已經診斷的患者建議周期性去低海拔地區旅游、居住。要避免高強度運動，但是建議在醫生監管下進行輕度或中等程度運動。每天250 mg ACZ服用6個月內是安全的。嚴重患者建議移居至低海拔地區生活。未來使用藥物針對發病基因進行治療成為一種新的治療措施。