復發性阿弗他潰瘍病因與治療藥物研究進展*

楊 波 綜述，張良明，劉 基，陳彥清，袁曉燕 審校

(攀枝花市中心醫院，四川 攀枝花 617067)

復發性阿弗他潰瘍(RAU)是常見的口腔黏膜性潰瘍疾病，表現為疼痛的圓形淺潰瘍，邊緣有明顯的紅斑，中心呈黃灰色假膜[1]。好發于唇、頰、舌緣等，在黏膜的任何部位均能出現，但在角化完全的附著齦和硬腭則少見[2]。一年四季均能發生。RAU具有自限性，能在10 d左右自愈[3]。此病具有周期性、復發性及自限性等特點[4]。RAU的誘因較多，如創傷、葉酸或B族維生素缺乏、免疫缺陷、社會壓力、食物過敏等[5-6]。根據病灶大小和形態，RAU可分為輕型、重型和皰疹型。

1 RAU的流行病學和發病因素

RAU發病率高達20.00%，其因種族和社會經濟差異而有所不同[7]。AL-JOHANI[8]發現，鈣衛蛋白是新發現的RAU發病生物標志物，可用于RAU的早期診斷。此外，偏食、消化不良、發熱、睡眠不足、過度疲勞、工作壓力大、月經周期改變等也可誘導機體免疫力下降，從而增加RAU發病率[8-10]。影響RAU發病的因素包括局部因素、微生物因素、系統因素、營養因素等。

1.1局部因素 局部創傷可通過誘導水腫和早期細胞炎癥而發生RAU。吸煙或唾液成分的變化能誘導RAU發病，因煙中的尼古丁會增加發生RAU的風險。此外，臨床研究證實，口干也會加重RAU癥狀[11-12]。

1.2微生物因素 有研究發現，某些病毒和細菌是RAU的微生物因素，如巨細胞病毒、單純性皰疹病毒等[13]。幽門螺桿菌是胃和十二指腸潰瘍發病的常見危險因素，有研究表明，其可能是RAU的誘因之一。此外，鏈球菌也被認為是RAU的誘發因素，主流觀點認為，口腔鏈球菌作為抗原刺激物會與口腔角質層面細胞線粒體熱休克蛋白發生交叉反應，而這種反應將引發T淋巴細胞介導的免疫應答，最終導致口腔黏膜損傷，但這一理論尚需進一步證實。有研究發現，與RAU相關的病毒有單純皰疹病毒1、水痘-帶狀皰疹病毒、EB病毒、人類巨細胞病毒、人類皰疹病毒6和人類皰疹病毒7。

1.3系統因素 系統因素是指與RAU最相關的疾病因素，如白塞氏病，也稱為白塞氏綜合征，是由中小血管炎和上皮細胞炎癥引起的多系統疾病，其臨床表現為反復發生的口腔和生殖器潰瘍，以及眼部病變[14]。另一種與RAU相關的系統因素疾病為復發性多軟骨炎，是一種以口腔、生殖器潰瘍和發炎軟骨為特征的疾病，也稱為口腔和生殖器潰瘍并軟骨炎綜合征(MAGIC綜合征)。此外，與RAU相關的系統性疾病還有循環性中性粒細胞減少癥和馬歇爾綜合征，循環性中性粒細胞減少癥是一種罕見的兒童疾病，常見于中性粒細胞嚴重下降的情況下發病[15]。馬歇爾綜合征常伴周期性發熱、口腔炎、咽炎和宮頸腺炎等臨床表現。

1.4營養因素 5.00%～10.00%的RAU患者發病原因與低血鐵、葉酸、鋅、維生素D或B族維生素相關，證明營養缺乏是RAU的病因之一[16-17]。

1.5遺傳因素 遺傳因素是RAU發病的潛在原因之一[18-19]。有研究表明，在單親或雙親患有RAU的情況下子代患RAU的風險更高，此外，同卵雙胞胎的研究也證實了RAU的遺傳特性。在RAU患者中已發現的具有基因特異性的人類白細胞抗原(HLA)主要有HLA-A2、HLA-B5、HLA-B12、HLA-B44、HLA-B51、HLA-B52、HLA-DR2、HLA-DR7和HLA-DQ系列。此外，不同人種之間也有不同的HLA等位基因類型。表明RAU發病率和發病形式因種族差異而不同。

1.6過敏因素 過敏也被認為是引發RAU的原因之一[20-21]。某些食物過敏原、口腔微生物(如血鏈球菌、微生物熱休克蛋白等)已被認為是可能的致病因素。此外，牙膏中常見的十二烷基硫酸鈉變性效應也可能引發RAU，因為十二烷基硫酸鈉可能侵蝕口腔黏膜蛋白層，暴露底層上皮細胞，從而使個體更易發生RAU。

1.7免疫因素 目前，RAU病因研究主要集中在檢測免疫應答異常[22]。早期研究表明，一些免疫介導的反應與RAU的發病存在一定關聯，包括T淋巴細胞對口腔上皮細胞的細胞毒性、抗體依賴細胞介導的細胞毒性、淋巴細胞亞群的缺陷等。有研究表明，多種免疫反應將導致口腔上皮內免疫復合物的沉積而引起損傷。RAU嚴重程度與CD4+/CD8+比值異常、以及與RAU 損傷有關的多種細胞因子(包括白細胞介素2[23]、γ干擾素和腫瘤壞死因子-α)mRNA水平升高有關[24-25]。RAU活檢組織的免疫組織化學研究結果顯示，CD4+/CD8+比值隨潰瘍持續時間變化而變化，一般而言，CD4+細胞在潰瘍前和愈合階段較多，而CD8+細胞在潰瘍狀態較多。這種局部免疫反應被認為會導致組織破壞，促進RAU發病。

1.8心理壓力 心理壓力和心理失衡與RAU密切相關。AJMAL等[26]研究表明，精神壓力與RAU發作的關系比身體壓力更密切，而這些壓力事件往往與RAU的發作有更大的相關性，在女性中RAU的出現可能與月經發生時間同步。

1.9其他因素 抗氧化劑可誘發RAU發病。CHIANG等[27]發現，RAU和白塞病患者血液和唾液中抗氧化劑(如紅細胞超氧化物歧化酶和過氧化氫酶)水平明顯高于健康對照組。BOULINGUEZ等[28]發現，藥物接觸也會增加RAU的發病風險，如RAU的發病與非甾體類消炎藥和受體阻滯劑顯著相關。

2 RAU的藥物治療

RAU的治療取決于癥狀的嚴重程度、發生頻率、潰瘍大小及數量等。偶爾出現輕微口腔潰瘍患者通過適當的局部治療達到消炎、止痛、防止繼發感染、促進潰瘍愈合、縮短潰瘍期的目的，可采用漱口、含片、含服液、糊劑、藥膜等[29]。如輕型潰瘍通常可通過使用一種保護性潤膚劑加以控制，外用藥物，如雙氯芬酸鈉含片或氨來呫諾糊劑能減少潰瘍愈合時間。也可針對性使用抗生素、抗真菌藥、消毒劑(如樟腦酚糊劑)、中藥(如云南白藥糊劑、蜂膠、西瓜霜等)、西帕依固齦液等。

對重型口瘡患者應配合全身用藥，全身治本具有減少潰瘍復發、延長間歇期、促進愈合等作用，H2受體拮抗劑(如雷尼替丁) 能改善潰瘍損傷處基底部組織循環狀態，迅速緩解疼痛，促進潰瘍面愈合，明顯縮短病程。維生素B2缺乏可引起口角炎、唇炎、舌炎、脂溢性皮炎、結膜炎、陰囊炎等。采用口服維生素B2治療口腔潰瘍有助于口腔潰瘍的愈合。腎上腺皮質類(如地塞米松)具有抗炎、抗過敏等作用，因氯己定地塞米松膜直接貼在口腔潰瘍表面，迅速止痛，縮短潰瘍面愈合時間，能維持數十分鐘，不易被沖掉，起到了保護創面的作用。抗病毒藥物，如抗病毒口服液可清熱祛濕，涼血解毒，能抗病毒、增強人體免疫力，故臨床用于治療口腔潰瘍病可收到滿意的療效。干擾素作為高度活性的糖蛋白可通過干擾病毒 RNA 合成而抑制病毒繁殖，對控制病毒感染具有顯著作用。免疫增強藥，如多抗甲素具有增強機體免疫功能、升高外周血白細胞等作用，是治療RAU的常用藥。

SOUZA等[30]發現，對病情較嚴重患者局部使用糖皮質激素也是一種有效的治療方法，其可減少潰瘍大小和愈合時間。一般可考慮給予糖皮質激素聯合一種鎮痛劑和口腔抑菌劑。但由于長期使用系統性皮質類固醇具有較多不良反應，因此，其替代品(如己酮可可堿、秋水仙堿、達普松、沙利度胺)被廣泛使用。

REZAEI等[31]發現，破傷風、白喉類毒素疫苗在RAU患者的疼痛強度恢復方面效果顯著。沙利度胺也是被廣泛研究的用于治療重型RAU的藥物，其曾因嚴重的生命損傷和出生缺陷不良反應而退出市場。近年來，有研究發現，其通過抑制血管生成和降低腫瘤壞死因子-α活性而具有強大的抗炎和免疫調節特性，被允許進行一定量的針對RAU患者的對照臨床試驗，用于重型RAU患者的治療[32]。此外，氨苯砜、硫唑嘌呤、依那西普也是治療RAU可選擇藥物。EDGAR等[33]使用輔酶Q10聯合21金維他治療RAU患者59例，結果顯示，總有效率為96.97%，效果顯著。

關于RAU的預防和治療，我國傳統醫藥學也發揮了不可替代的作用。傳統中藥單獨使用或聯用西藥是治療RAU的方向。中醫理論認為，口腔潰瘍多因生活不規律或過度勞累、內熱郁積、灼傷陰液、虛火上炎所致。治療宜溫補腎脾、祛濕解毒、活血化瘀等。

漆明等[34]采用獨一味膠囊聯合安吉含片治療46例RAU患者，總有效率達到91.30%，表明臨床療效良好。吉雅麗等[35]應用中西醫結合的方法，治療組使用左旋咪唑、復方丹參、蘆丁片等，對照組使用甲硝唑、抗生素、復合維生素B等，結果顯示，治療組患者總有效率為84.00%，使用左旋咪唑、復方丹參、蘆丁片的治療方案值得推廣應用。譚鳳等[36]使用胸腺肽與外敷思密達治療RAU 患者80例，取得較好療效。陳慧嫻等[37]對使用康復新液治療RAU進行了療效評價，將116例受試者隨機分為治療組(使用康復新液)和對照組(使用復方氯已定含漱液和西瓜霜噴劑)，觀察1周，結果顯示，與對照組比較，治療組患者潰瘍期明顯縮短，疼痛減輕，臨床療效顯著。王婧姣等[38]對使用枸杞多糖聯合白芍總苷治療RAU的療效進行了評定，將160例RAU患者隨機分為治療組(使用寧夏枸杞提取物枸杞多糖聯合白芍總苷)和對照組(使用白芍總苷)。2組患者療程均為6個月，結果顯示，枸杞多糖聯合白芍總苷治療RAU長期療效顯著，不良反應輕微。李延風[39]使用甘草瀉心湯治療RAU 患者60例，總有效率為95.00%，療效明顯。表明祖國傳統醫學在RAU治療中具有積極作用，值得推廣應用。

3 小 結

RAU病因復雜，與多種因素有關，了解RAU發生的主要病因對RAU的防控具有重要意義。臨床管理RAU的目的是通過局部和系統治療改善患者預后和生活質量，最終減少疼痛和潰瘍大小，促進愈合，降低復發率。RAU的藥物治療包括了西醫藥治療和中醫藥治療，尤其是祖國傳統醫學在RAU治療中具有良好的療效，值得推廣應用。