ICU獲得性肌無力研究進展

蔡 騁，朱鵬飛 綜述，許敏丹，楊 丹，曹沛蓮 審校

(蘇州市張家港港城康復醫院重癥醫學科，江蘇 蘇州 215600)

重癥監護病房(ICU)獲得性肌無力(ICUAW)是指ICU住院患者由于急性疾病或針對其治療且排除其他原因所致的全身性肌無力。ICUAW可影響外周肌和呼吸肌。早在19世紀就有學者提出，ICUAW導致的肌肉和力量的喪失直接威脅患者的生命安全。然而，又過了1個世紀，人們才認識到ICUAW可由危重病多發性神經病(CIP)或危重病性肌病(CIM)所致或由二者共同所致[1]。ICUAW是危重病的常見并發癥，與急危重癥的高發病率和高病死率有關。此外，ICUAW可能產生更長期的后果，導致重癥監護后綜合征[2]。重癥監護后綜合征包括身體、心理和認知功能障礙，屬持續性殘疾的一部分，超出了急性住院的范圍，嚴重影響ICU幸存患者的生活質量。現將ICUAW潛在機制、誘發因素、臨床特征、診斷特性、醫療和社會經濟后果及其防治等綜述如下。

1 病理生理學

ICUAW的發病機制很復雜，主要涉及神經、肌肉結構和功能變化。CIP的病理表現為軸突變性，神經活檢表明軸突變性病變侵襲神經末梢，但發病的具體機制尚未完全研究清楚。其中起作用的因素是膿毒癥引起的神經內膜微血管改變，其促進血管通透性，并允許有毒因子滲透到神經末梢[3]。通透性增加引起的神經內水腫可能會損害軸突的能量傳遞，進而導致軸突死亡。高血糖的高滲毒性作用和線粒體功能障礙可能參與了這一病理過程[4]。

CIM的一些因素通過復雜的方式相互作用，對肌肉結構和功能產生負面作用。肌肉蛋白質合成減少和分解增加導致肌肉萎縮[5]。危重病期間的幾個過程包括炎癥、制動、內分泌應激反應、迅速進展的營養缺乏、微循環受損和失神經可能會加速肌肉蛋白質的損傷進而出現消耗，主要是肌球蛋白。最近有研究表明，2種應激誘導細胞因子——生長分化因子-15(GDF-15)和轉化生長因子β超家族成員與危重病期間肌肉萎縮相關[6]。

自噬可介導清除受損的大細胞器和蛋白質聚集體，是維持肌肉纖維完整性的一個重要因素[7]。自噬的缺失可能對ICUAW的發生具有重要作用。肌肉萎縮和虛弱不是一樣的概念。事實上，在決定肌肉功能和ICUAW的發展方面肌肉質量可能比肌肉群更為重要。

2 發病率

ICUAW發病率較高，其發病率取決于所研究的患者群體和評估時間。在機械通氣5、7 d的患者中分別發現26.0%和65.0%的患者存在覺醒乏力，其中25.0%的患者在覺醒后還會存在至少7 d的虛弱。機械通氣時間較長(如10 d以上)的患者ICUAW的診斷率可達67.0%[8]。有研究表明，在ICU治療至少24 h的患者中11.0%出現了ICUAW，當在ICU住院時間增加至7～10 d時24.0%～55.0%的患者在蘇醒時出現了ICUAW[9]。還有研究發現，急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)患者蘇醒時ICUAW發病率為60.0%，在出院時其發病率仍為36.0%[10]。

3 危險因素

多種危險因素可導致ICU神經肌肉并發癥的發生，其中膿毒癥、全身炎癥反應綜合征和多器官衰竭(MOF)被認為是導致CIP的關鍵因素[11]。當使用加壓素或氨基糖苷類藥物時膿毒癥和MOF對危重病神經肌肉并發癥的作用得到進一步支持。高血糖也是ICUAW的獨立危險因素，增加胰島素劑量，ICUAW患者臨床癥狀會好轉。當然在ICU住院時間和蘇醒前的機械通氣時間，以及蘇醒后對肌力進行臨床評估的時間均對其有影響。一些研究表明，從ICU出院后3～24個月患者肌無力相關因素中臥床休息時間是唯一因素。強調了減少在ICU的治療時間的潛在重要性。

神經肌肉阻斷和類固醇治療的動物研究結果顯示了與危重患者相似的肌肉變化。一些前瞻性研究表明，皮質類固醇和(長期)神經肌肉阻斷劑可能參與了CIP/CIM或ICUAW[4]。然而，其他前瞻性研究中一些是隨機對照試驗，不能證實皮質類固醇或神經肌肉阻斷劑的作用。這些明顯矛盾的發現表明，這些藥物與神經肌肉并發癥之間的關系復雜，其還取決于其他因素，如劑量、時間和血糖控制情況[4]。年齡也被認為是ICUAW的獨立危險因素。還有學者指出，腸外營養是CIP的危險因素,其他一些僅在單一研究中確定的因素，如女性、低蛋白血癥、腎臟替代治療、高滲狀態等，可能也只是偶然發現，尚有待于進一步確認[12]。

少數研究明確提到了ICU呼吸衰弱的危險因素，如呼吸肌無力與感染、疾病嚴重程度及外周肌無力有關[13]。膈神經和膈肌也顯示出與周圍神經和外周肌相似的電生理異常，這些數據表明呼吸衰弱確實是ICUAW的一部分[14]。此外，持續機械通氣可能致使膈肌無力和膈肌萎縮[15-16]。膈肌萎縮和功能障礙的時間依賴性和早期發展也被稱為呼吸機引起的膈肌功能障礙。

4 臨床表現

ICUAW的特征是四肢對稱性和松弛性無力，近端肌肉比遠端肌肉更明顯。面部和眼部肌肉一般不會受累。因此，ICUAW患者通常對痛苦刺激有面部表情，但四肢沒有或僅有輕微的收縮，肌腱反射通常會減少。患者還可能存在感覺障礙，包括對疼痛、溫度和振動的敏感性降低或缺失。然而，在危重患者中感覺功能的檢查通常是困難的。當存在ICUAW時呼吸肌經常受到影響，從而導致機械通氣患者脫機困難[17-18]。

除CIP是一種長度依賴性大纖維神經病外，還有小部分危重病急性期患者皮膚活檢也證實有非長度依賴性小纖維神經病的存在。這種小纖維的退化或丟失可能是危重病幸存者神經性疼痛、襪子和手套樣感覺、麻木、四肢發冷和灼痛的原因[19-20]。現有的研究表明，在相當多的病例中CIP/CIM與小纖維神經病同時發生，并且這些患者中膿毒癥或MOF的發病率很高，暗示了相似的病理生理機制的參與[21]。然而，在沒有膿毒癥、MOF或CIP/CIM的患者中也有小纖維神經病的報道，但尚未研究其病理生理學機制。

自主神經功能障礙常發生于危重患者，涉及周圍和中樞交感神經和副交感神經系統[22]。異常的R-R間期變異、冷面試驗、活檢時皮膚汗腺失神經和皮膚皺紋試驗證實了這種功能障礙。ICU中許多混雜因素會影響心率變異性，因此，這可能不是評估自主神經功能障礙的最佳指標。

5 診 斷

目前的指南建議，采用醫學研究委員會(MRC)的總得分評估患者床邊肌肉力量診斷ICUAW[23]。此評分為12個肌肉組(包括肩外展、肘關節屈曲、腕關節伸展、髖關節屈曲、膝關節伸展和踝關節背屈)中的每一個評分均為0分(完全不收縮)至5分(正常肌肉力量)，所有這些均為雙側評分。總分為0～60分，總分小于48分診斷為ICUAW。只有當臨床表現不典型或存在局灶性缺損時才需進行額外的臨床電生理檢查。MRC總分有很多限制，無法發現虛弱的原因，也無法區分CIP和CIM。并且患者需要保持清醒和充分配合，10.0%～75.0%的患者在ICU期間不符合這一標準。MRC總分也有一個上限效應，4分(小于正常強度)與5分(正常強度)的主要區別很有可能是人為認知，并不能很明確區分[24]。

鑒于MRC評分法的缺點，人們仍然對替代性診斷工具感興趣。完整的電生理測試(主要包括肌電圖和神經傳導研究)較為繁瑣，在重癥患者中很難檢測，耗時且昂貴。自主肌肉收縮需要患者配合或用更復雜的電生理方法，如直接肌肉刺激，主要區別CIM和CIP。采用腓神經復合肌肉動作電位進行簡化電生理檢查，并可能輔以腓腸神經振幅，可用于識別需更廣泛測試的患者。然而，在多數患者中肌無力與電生理異常有無關聯尚不明確，特別是在沒有肌無力的情況下電生理異常的作用幾乎可忽略不計[25]。

生物標記物的使用可使未來的新療法具有更好的靶向性。ICUAW患者肌酸激酶可能升高，但缺乏特異性，不能作為生物標記物。ICUAW患者血漿神經絲水平升高，其是軸突損傷的生物標志物。峰值神經絲水平能很好地辨別肌無力，但此峰值主要出現在患者臨床可評估后，不支持早期診斷。目前的研究并沒有發現有效的生物標記物，但識別參與ICUAW發展的新介質，如GDF-15可能極具潛力。

6 影 響

ICUAW的發生與長期ICU住院時間、機械通氣持續時間和增加的ICU病死率有關[26-27]。呼吸肌無力、咽部功能障礙和誤吸可能增加發病率和病死率。肌無力和不良結果之間的關聯可能是ICUAW不良結果的標志。肌無力患者與非肌無力患者比較，脫機后存活時間及在ICU時間明顯延長[18]。此外，與醫療相關的住院費用也增加了30.5%。這些數據支持了ICUAW與不良結果的因果關系。

肌無力的恢復通常發生在幾周或幾個月后，最嚴重的情況可能無法恢復。一項系統回顧性研究表明，28.0%的患者存在嚴重后遺癥。然而，由于缺乏足夠多的患者和足夠長的隨訪時間，這一研究結果是有限的。最近，對ARDS患者進行的前瞻性研究結果顯示，隨著時間的推移，肌無力患者比例從出院時的36.0%逐漸下降至3個月時的22.0%，6個月時的7.0%～15.0%，1年時的4.0%～14.0%，2年時的9.0%。表明大多數患者在數個月內康復，1年后達到一個平穩期。一項小型前瞻性研究結果顯示，CIP患者預后比CIM差。CIM患者可能恢復得更快，更徹底，而(合并)CIP可能會阻礙患者恢復[1]。ARDS幸存者在出院5年內身體功能和健康相關生活質量均明顯受損。由于普遍的虛弱和疲勞是這些幸存者的主訴，ICUAW被認為是解釋此研究結果的關鍵因素。在2年的隨訪中，與沒有虛弱癥狀的患者比較，任何時候有虛弱癥狀的ARDS幸存者身體功能和健康相關生活質量均降低，盡管尚未研究ICUAW對這些不良后果的影響。相比之下，虛弱確實單獨導致這些幸存者在1年內死亡。此外，從ICU出院時持續的和更嚴重的虛弱進一步增加了第1年內死亡的風險。盡管持續虛弱患者數量很少，但大多數ARDS幸存者身體功能明顯下降。表明虛弱并不是限制身體功能的唯一罪魁禍首。除肌肉力量外，其他潛在相關因素包括本體感覺、步態平衡、空間注意、認知功能、心理健康、中樞神經功能障礙、疼痛和壓迫性神經病變。

7 防 治

預防ICUAW的發生首先要積極治療膿毒癥。盡管膿毒癥的抗炎治療總體上令人失望，且特異性神經肌肉效應并沒有很好的研究結果，但識別參與肌肉萎縮有關的炎癥介質，如GDF-15將會具有比較好的應用前景[28]。

胰島素治療旨在使血糖正常化，顯著降低長期住院ICU患者CIP/CIM發生率及縮短機械通氣時間。但有研究表明，接受嚴格血糖控制患者的病死率比血糖水平稍高者高。因此，血糖的最佳目標值是一個值得討論和進一步研究的問題，目前，正努力做到更安全地控制ICU患者的血糖[29]。

ICU患者制動時間較長，減少制動時間是預防ICUAW的重要舉措。這個目標可通過降低鎮靜水平來實現。使用將患者鎮靜到舒適和安全范圍所需要的最低劑量會具有較好的效果。根據病情、肌肉力量和配合程度進行早期物理治療以縮短制動時間是另一個安全、可行并改善ICU患者預后的良好策略[30]。此外，使用床邊測力計對長期住院患者進行主動或被動運動訓練，比單純接受標準物理治療的患者，其出院時的股四頭肌力量會加強。此項訓練是指從入住ICU的第5天開始，每天進行20 min的臥床訓練，1周休息2 d。出院時患者健康狀態、生活質量及肌肉力量均會得到明顯改善。機械通氣開始后72 h內早期訓練、專業治療及每天的鎮靜中斷盡管沒有降低ICUAW發生率，但改善了患者的功能狀態。訓練包括一個單獨定制的每天計劃，從無反應患者的被動運動訓練開始，逐步發展到主動運動訓練，如床上活動、直立坐姿、轉移訓練等，最后是步行。盡管ICU患者盡早運動具有很多益處，但不同地域及醫療水平下，早期運動的實踐完成情況具有很大差別，而且存在許多阻力，影響了廣泛實施。

相當部分ICU患者不能早期參與主動訓練。這部分患者如進行肌肉電刺激對這一階段肌肉的保持和激活具有一定的作用。近期的研究表明，肌肉電刺激對危重患者肌萎縮具有較好作用[31]；然而，由于結果模棱兩可和一些方法學問題尚沒有強有力的證據。

導致ICUAW的另一主要因素是營養不良，一些不能進食的重癥患者進行腸外營養以糾正營養不良，似乎具有一定作用。一些分解代謝途徑，尤其是自噬，有研究表明，對肌肉功能和治療具有積極作用。所以，靶向自噬作為未來治療策略很有必要被重視。

8 小 結

ICUAW對急危重癥患者具有很大影響，并與機械通氣時間延長、ICU住院時間延長、ICU病死率升高，以及住院費用增加相關。另外，在過了各種疾病的急性期，ICUAW可能是導致ICU存活者身體功能障礙及活動受限的重要因素。突出了今后開展預防ICUAW研究的重要性。同時，要研究使重癥患者肌無力預后差的其他可能機制，以及通過隨訪這些幸存者以避免不良后果。