銅綠假單胞菌注射液聯(lián)合洛鉑腹腔注射治療胃癌惡性腹腔積液的效果

檀碧波 狄?guī)r 李勇 王冬 趙一杰

胃癌是我國常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤，起病隱匿，進(jìn)展快、易轉(zhuǎn)移。晚期胃癌常因腹膜轉(zhuǎn)移而出現(xiàn)惡性腹腔積液。出現(xiàn)惡性腹腔積液的胃癌患者生存期短、生活質(zhì)量差[1]。腹腔藥物注射是治療胃癌惡性腹腔積液的重要措施[2]，也已取得了很多成果[3，4]。但目前還沒有統(tǒng)一的治療方案及藥物。洛鉑(Lobaplatin)化學(xué)名稱為1,2-二氨甲基-環(huán)丁烷-乳酸合鉑，是近年來應(yīng)用于臨床的新型鉑類藥物，在多種惡性腫瘤的治療中有較好的療效[5]，目前也已有部分洛鉑用于胃癌治療的報道[6]。銅綠假單胞菌注射液(pseudomonas aeruginosa,PA-MSHA)是由銅綠假單胞菌滅菌后制成的，具有調(diào)節(jié)免疫功能的功能，用于惡性腫瘤的治療[7,8]。本研究應(yīng)用銅綠假單胞菌注射液聯(lián)合洛鉑對胃癌惡性腹腔積液進(jìn)行治療，觀察其治療效果，并對機(jī)制進(jìn)行分析，報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2015年1月至2017年10月河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院確診為晚期胃癌伴有惡性腹腔積液(積液中找到腫瘤細(xì)胞)的住院患者70例，所有患者均有病理學(xué)診斷及影像學(xué)結(jié)果(CT、B超)。入組患者在1個月內(nèi)均未接受過其他化療、靶向治療或生物治療，所有患者治療前血常規(guī)和肝腎功能均在正常范圍，能夠接受治療；患者預(yù)期生存期>3個月，可評價治療效果。70例患者隨機(jī)分為試驗(yàn)組和對照組，每組35例。試驗(yàn)組中，男23例，女12例;年齡38～74歲，中位年齡52歲。對照組中，男25例，女10例;年齡40～76歲，中位年齡54歲。按照Lauren’s分型，試驗(yàn)組腸型胃癌26例，彌漫型胃癌9例；對照組腸型胃癌23例，彌漫型胃癌12例。2組患者性別比、年齡、腫瘤組織學(xué)類型等方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。2組患者均簽署知情同意文件，研究經(jīng)我院倫理委員會批注。

1.2 治療方法 每次治療前行腹水超聲定位，選擇積液明顯處穿刺并置腹腔引流管引流腹水。待腹水引流完畢時進(jìn)行腹腔注射治療。試驗(yàn)組患者給予洛鉑(50 mg/支，海南長安國際公司)100～150 mg加入50 ml的0.9%氯化鈉注射液給予腹腔注射，同時給予銅綠假單胞菌注射液(1 ml/支，北京萬特爾生物制藥公司)10 ml加入20 ml的0.9%氯化鈉注射液給予腹腔注射。對照組僅給予洛鉑腹腔注射。注射前及注射后24 h內(nèi)2組均給與中樞鎮(zhèn)吐藥物。如出現(xiàn)其他不適給予對癥處理。2組的腹腔注射每周1次，4周為1個療程。2組其他治療措施無差異。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 常規(guī)指標(biāo)：治療1個月后觀察2組患者治療前后原發(fā)病灶的變化、腹水情況、患者生存質(zhì)量、不良反應(yīng)發(fā)生率等情況。按腹水變化情況評價注射療效：腹水完全消失評價為CR，較治療前減少>50%評價為PR，與治療前比較腹水減少<50%評價為SD，腹水在治療后較治療前增多評價為PD。CR+PR記為有效。患者的生活質(zhì)量以卡氏評分(Karnofsky performance status,KPS)進(jìn)行比較。

1.3.2 特殊指標(biāo)：檢測治療前及治療后1個月時血漿miR-124、白介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)水平，并與治療前及對照組進(jìn)行比較。

2 結(jié)果

2.1 2組療效比較 腹腔灌注治療后，試驗(yàn)組腹腔積液控制有效率為74.29%%(26/35)，對照組腹腔積液控制有效率為65.71%%(23/35)，2組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=1.291,P=0.731)。見表1。

表1 2組療效比較 n=35,例(%)

2.2 2組患者生活質(zhì)量評定比較 2組患者治療前生活質(zhì)量評分(KPS評分)比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后2組KPS評分均明顯較治療前升高(P<0.05)；且試驗(yàn)組KPS評分明顯高于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 2組患者生活質(zhì)量評分比較 n=35,分，

2.3 2組患者腹腔注射治療后不良反應(yīng)情況 本研究中出現(xiàn)的不良反應(yīng)包括胃腸道反應(yīng)(惡心、嘔吐)、骨髓抑制反應(yīng)(低白細(xì)胞血癥、血小板降低)及過敏反應(yīng)。2組患者接受腹腔注射治療后，不良反應(yīng)發(fā)生率在試驗(yàn)組為8.57%(3/35)，對照組為28.57%(10/35)，試驗(yàn)組低于對照組(χ2=4.629,P=0.031)。2組患者不良反應(yīng)經(jīng)對癥處理后均好轉(zhuǎn)，所有患者按計劃完成治療。

2.4 2組患者治療前后血漿miR-124水平比較 治療前2組差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療后2組均比治療前升高(P<0.05)；且試驗(yàn)組血漿miR-124水平高于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 2組患者治療后血漿miR-124水平比較

2.5 2組患者治療前后外周血炎癥及應(yīng)激指標(biāo)水平比較 2組患者治療前外周血IL-6、TNF-α、SOD、MDA水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。2組治療后血漿SOD比治療前升高，試驗(yàn)組升高更為明顯(P<0.05)；2組患者治療后血漿IL-6、TNF-α、MDA水平均比治療前下降，對照組下降更為明顯(P<0.05)。見表4。

表4 2組患者治療前后外周血炎癥及應(yīng)激指標(biāo)水平比較

3 討論

晚期胃癌患者由于營養(yǎng)狀態(tài)差、癌細(xì)胞在腹腔及腹膜種植、肝轉(zhuǎn)移造成肝功能損害等多種原因，胃癌患者晚期出現(xiàn)惡性腹腔積液者并不少見。治療胃癌惡性腹腔積液包括抽水治療、腹腔藥物注射治療等措施，目前已有多種藥物應(yīng)用于腹腔注射治療并取得了較好的效果[2-4]。

洛鉑(Lobaplatin)是第三代鉑類化療藥物，近年來用于臨床在乳腺癌、肺癌、白血病等惡性疾病的治療中都取得了較好的療效[9，10]。本研究結(jié)果顯示，洛鉑用于腹腔注射治療胃癌惡性腹腔積液有較好的效果，并能明顯改善患者的生活質(zhì)量。

本研究發(fā)現(xiàn)洛鉑同其他鉑類藥物一樣，在治療疾病的同時也存在一些毒副反應(yīng)。本研究中發(fā)現(xiàn)部分患者出現(xiàn)惡心、嘔吐等胃腸道反應(yīng)，還有一些患者出現(xiàn)骨髓抑制(WBC<4×109/L，PLT<100×109/L)。為進(jìn)一步改善治療效果并降低洛鉑的毒副反應(yīng)，我們應(yīng)用銅綠假單胞菌注射液(Pseudomonas aeruginosa,PA-MSHA)聯(lián)合洛鉑對患者進(jìn)行了治療，并取得了較為理想的治療效果。銅綠假單胞菌注射液是應(yīng)用銅綠假單胞菌經(jīng)殺菌后制成的藥品，具有調(diào)節(jié)惡性腫瘤患者免疫功能的作用。報道顯示，銅綠假單胞菌注射液可以有效改善機(jī)體的免疫狀態(tài)、減輕應(yīng)激，具有提高腫瘤患者生活質(zhì)量、減輕藥物毒副作用的療效[8]。本研究發(fā)現(xiàn)，銅綠假單胞菌注射液與洛鉑聯(lián)合應(yīng)用后，胃癌惡性腹腔積液患者的生活質(zhì)量得到了改善，而且與單獨(dú)應(yīng)用洛鉑相比，明顯降低了洛鉑的毒副反應(yīng)。因而我們認(rèn)為銅綠假單胞菌注射液聯(lián)合洛鉑是治療胃癌惡性腹腔積液療效較好的方案，但尚應(yīng)擴(kuò)大研究規(guī)模，以取得更為準(zhǔn)確的結(jié)果。

晚期胃癌患者機(jī)體存在明顯的炎性反應(yīng)及應(yīng)激狀態(tài)，這種狀態(tài)導(dǎo)致患者的多種癥狀。因此，減輕患者的炎性反應(yīng)及應(yīng)急狀態(tài)對改善患者的病情有益。白介素-6(interleukin-6,IL-6)是反映機(jī)體炎癥狀態(tài)的重要因子。IL-6由兩條糖蛋白鏈組成，分子量210 kD，具有促進(jìn)T細(xì)胞受體上調(diào)、刺激B細(xì)胞分化、刺激腫瘤生長等多種作用[11]。研究發(fā)現(xiàn)胃癌患者外周血IL-6存在表達(dá)異常狀態(tài)[12]，有表達(dá)增高的現(xiàn)象。腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)由活化的淋巴細(xì)胞及巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，分子量為17 kD，具有殺傷腫瘤細(xì)胞、調(diào)節(jié)免疫、抗感染等多種作用，在腫瘤、感染等多種疾病中存在表達(dá)增高現(xiàn)象[13]。本研究顯示，胃癌惡性腹腔積液患者進(jìn)行腹腔藥物治療后IL-6、TNF-α的水平在外周血均明顯降低，說明治療有效的改善了患者的炎性狀態(tài)。洛鉑聯(lián)合銅綠假單胞菌注射液組患者外周血的IL-6、TNF-α下降更為明顯，提示該療法對于改善患者機(jī)體的炎性反應(yīng)狀態(tài)有益。

腫瘤患者的機(jī)體也多存在應(yīng)激狀態(tài)，這種狀態(tài)使患者機(jī)體中產(chǎn)生多種代謝產(chǎn)物，對機(jī)體造成損傷。SOD具有消除這些有害物質(zhì)的能力，具有解毒、抗衰老的作用[14]。SOD水平的增高是機(jī)體應(yīng)激狀態(tài)得到緩解的標(biāo)志之一。MDA也是與機(jī)體應(yīng)激狀態(tài)關(guān)系密切的指標(biāo)之一，具有促進(jìn)核酸、蛋白質(zhì)及磷脂分子交聯(lián)的功能，在呼吸連電子傳遞過程中發(fā)揮重要作用，在機(jī)體應(yīng)激狀態(tài)下水平升高[15]。本研究顯示，洛鉑腹腔注射后患者外周血SOD的水平升高、MDA的水平降低，聯(lián)合銅綠假單胞菌注射液后效果更為明顯。提示洛鉑聯(lián)合銅綠假單胞菌注射液可以有效改善機(jī)體的應(yīng)激狀態(tài)，對患者的綜合治療有利。

綜上所述，洛鉑聯(lián)合銅綠假單胞菌注射液腹腔給藥治療胃癌惡性腹腔積液的具有良好的效果，還可以改善機(jī)體的應(yīng)激狀態(tài)減輕炎性反應(yīng)，是值得臨床推廣的治療方案。