基于關聯規則的中醫藥治療慢性尿酸性腎病用藥規律研究

王 昀 賈元萍 邱新萍

1.北京中醫醫院順義醫院科研處，北京 101300；2.北京中醫藥大學研究生院，北京 100029

尿酸性腎病是人體嘌呤代謝紊亂、尿酸排泄障礙引起尿酸鹽沉積于腎髓間質組織最終導致腎功能受損的疾病，其臨床表現不具有特異性，包括腎功能受損、輕度蛋白尿，以及血清尿酸鹽濃度升高。高尿酸血癥目前已作為腎臟病獨立危險因素[1]。研究證實血尿酸水平在420～534 μmol/L 的人群較正常人群新發腎臟病的風險增加2 倍[2]。慢性尿酸性腎病傳統治療側重于降尿酸，然而腎功能受損本身又限制了降尿酸藥物的使用，因此尋求新的藥物是目前亟需解決的問題。中醫藥治療尿酸性腎病的研究日益增多，多項研究[3-4]表明中醫藥治療在改善尿酸性腎病患者的臨床癥狀和下調血尿酸、血肌酐水平等方面安全有效。部分基礎研究[5-6]也證明中醫藥對尿酸性腎病具有治療作用。基于此，本文采用關聯規則等數據挖掘方法，選取隨機對照研究，總結尿酸性腎病的中醫藥診療規律，為尿酸性腎病的臨床工作提供參考依據，具體方法及結果如下：

1 資料與方法

1.1 文獻來源

以“慢性尿酸性腎病”或“痛風性腎病”為關鍵詞在中國知網、萬方數據庫、維普網檢索建庫至2020 年5 月的所有隨機對照研究文獻，篩選中醫治療組方。共檢索到1266 篇文獻，包括中文數據庫1194 篇、英文數據庫72 篇。查重后剩余797 篇，閱讀題目和摘要后剩余196 篇，下載全文，嚴格篩選后最終納入96 篇文獻。應用Excel 2017 建立文獻基本信息和藥物數據庫，參考《中藥學》[7]對藥物名稱進行規范化處理。所有文獻數據由雙人錄入，保證數據的準確性。

1.2 數據分析

應用SPSS Statistics 25 進行藥物頻數分析及聚類分析。應用SPSS Modeler 18 軟件Apriori 算法進行藥物關聯規則分析，使用Cytoscape 3.8.0 進行網絡可視化展示。

2 結果

2.1 頻數統計

納入方劑107 首，中藥181 味，使用頻數≥15 次的藥物有25 味，累計頻次809 次，占藥物總頻次（1289 次）的62.76%，其具體頻數、頻率見表1。

表1 中醫藥治療慢性尿酸性腎病107 首方劑用藥統計（頻次≥15）

2.2 高頻藥物功效分析

對25 味高頻藥物的功效進行統計，其中補虛藥最多。見表2。

表2 中醫藥治療慢性尿酸性腎病高頻藥物功效統計（頻次≥15）

2.3 聚類分析

根據中醫藥治療慢性尿酸性腎病高頻藥物聚類分析樹狀圖（圖1），可將藥物聚成7 類，高頻藥物聚類組見表3。

表3 中醫藥治療慢性尿酸性腎病高頻藥物聚類組

圖1 中醫藥治療慢性尿酸性腎病高頻藥物聚類分析樹狀圖

2.4 關聯規則分析

設置支持度≥10%，置信度≥70%，最大前項數為1，得到24 組關聯藥對，見表4。根據藥物聚類分組，Cytoscape 可視化展示見圖2。設置支持度≥20%，置信度≥70%，最大前項數為2，得到20 組關聯藥對，Cytoscape 可視化展示見圖3。證型頻數分布前2 位分別為濕熱阻絡證（37.04%）和脾腎兩虛證（35.19%），通過關聯規則分析，設置支持度≥30%，置信度≥70%，最大項數為1，得到關聯藥對，使用Cytoscape 3.8.0 軟件進行可視化展示，見圖4～5。高頻藥物網絡見圖6。

3 討論

尿酸性腎病相關中醫藥隨機對照研究不多，故本文設定使用頻次≥15 次為高頻藥物，高頻藥物功效分析提示補虛藥最多，利水滲濕藥、活血化瘀藥次之，部分證實了慢性尿酸性腎病本虛標實的核心病機[8]。前5 位中藥是薏苡仁、黃芪、土茯苓、萆薢和蒼術。現代研究[9-14]也表明，上述藥物通過抑制氧化自由基損傷、調控腎臟尿酸轉運及代謝、減少炎癥因子分泌抗感染起到治療尿酸性腎病作用。

表4 中醫藥治療慢性尿酸性腎病關聯規則分析（支持度≥10%，置信度≥70%）

圖2 中醫藥治療慢性尿酸性腎病關聯規則網絡圖（支持度≥10%，置信度≥70%，最大前項數為1）

圖3 中醫藥治療慢性尿酸性腎病關聯規則網絡圖（支持度≥20%，置信度≥70%，最大前項數為2）

圖4 中醫藥治療慢性尿酸性腎病濕熱阻絡證藥物關聯規則網絡圖（支持度≥30%，置信度≥70%）

圖5 中醫藥治療慢性尿酸性腎病脾腎兩虛證藥物關聯規則網絡圖（支持度≥30%，置信度≥70%）

圖6 中醫藥治療慢性尿酸性腎病高頻藥物網絡圖

聚類分析將藥物分為7 組，其中1、3 組立法相似，2、6 組立法相似，7 組單藥，故只針對1、2、4、5 組重點分析。1 組以活血益氣藥為主。研究表明：高尿酸血癥腎病患者抗凝血、內皮系統也會出現異常改變，其水平變化與尿酸水平密切相關[15]。1 組藥物桃仁、紅花、川芎、白術為治療各種瘀血阻滯病癥的常用藥，能有效加快微動脈、微靜脈血流速度，擴張微血管，增加循環血量[16]。2 組以補腎健脾藥為主，其中5 味藥出自六味地黃丸，強調脾腎同補。臨床研究表明，慢性尿酸性腎病虛證以脾腎氣虛為主，標實以痰濁、瘀阻居多[17-18]。研究表明，補腎利濕法能明顯改善早期尿酸性腎病患者的臨床癥狀，降低尿酸、尿素氮等水平[19]。4 組以清熱祛濕為主，含有二妙散，《醫方考》[20]記載：“濕熱作痛，不拘上下，此方用之每良。蒼術妙于燥濕，黃柏妙于去熱，二物皆有雄壯之性，亦簡易之方也。”合牛膝逐瘀通經、補肝腎強筋骨、利尿通淋組成三妙丸，引藥下行，臨床證實有很好的療效[21]。5 組以利濕泄濁為主，現代研究證實，該組藥物中的威靈仙對尿酸性腎病大鼠腎小管間質病變具有保護作用[22]。而大黃具有降尿酸、抗感染鎮痛等治療效果[23]。

關聯規則分析可見威靈仙-萆薢、地龍-土茯苓、地龍-薏苡仁這類利濕泄濁藥與祛風通絡藥的配伍，與部分醫家[24]強調風邪在本病中的重要性，提出祛風藥貫穿治療始終的思想不謀而合，值得進一步深入研究。

證型-藥物關聯分析提示，濕熱阻絡證與四妙散關聯。脾腎兩虛型證與六味地黃丸、四君子湯關聯，朱良春國醫大師認為，尿酸性腎病的病因病機為脾腎失調，濕濁、痰瘀痹阻，飲邪淫溢，諸癥并發，治療當調益脾腎、清泄濕濁、化瘀推新、清源正本[25-26]。本研究結果與之契合。

綜上所述，中藥治療慢性尿酸性腎病以補益脾腎為主，同時配合活血、利濕、泄濁、清熱等治法。本研究基于納入文獻藥物頻數進行數據挖掘，部分涉及證型-藥物挖掘，僅是中醫藥治療慢性尿酸性腎病用藥規律的初步探索，仍需要專家訪談等定性研究模式、不同流派醫家方案分層研究模式的進一步驗證。