化膿性腦膜炎合并病毒性腦炎1例

張曼玲， 徐曉峰

中樞神經系統感染中，單一病原體感染較為常見，2個以上的病原體感染較為少見。本文報道的1例患者患有紅斑狼瘡基礎疾病，未系統診治，不規律服用免疫抑制劑羥氯喹。患者同時合并兩種病原體感染，是否與其基礎疾病相關有待研究。現對其發病診療過程報道如下。

1 臨床資料

患者女，32歲，已婚，有紅斑狼瘡病史，目前服用硫酸羥氯喹控制病情。因“頭痛，意識障礙1個月余”入茂名市人民醫院。患者1個月余前，無明顯誘因下出現頭痛不適，之后枕部持續性脹痛為主，無發熱畏寒，無惡心嘔吐，3 d后，患者出現意識障礙，呼之不應；就診時測體溫38.0?℃，格拉斯哥昏迷評分（GCS）9分，行腰穿檢查后提示腦脊液壓力350 mmH2O，微濁，白細胞1 729×106/L，中性粒細胞占0.733 ，葡萄糖0.5 mmol/L，蛋白1.37 g/L。 血中降鈣素原（PCT）和 C反應蛋白（CRP）分別為5.62 μg/ L和150.82 mg/L。 腦脊液培養示肺炎鏈球菌生長。腦脊液外送宏基因組二代測序再次提示肺炎鏈球菌感染，診斷為化膿性腦膜炎，靜脈滴注美羅培南2 g，1次/8 h，靜脈滴注萬古霉素0.5 g，1次/12 h。結合抗菌和脫水降低顱內壓等支持治療后，頭痛和發熱癥狀得到緩解。住院第6天，上唇出現皰疹，局部涂抹阿昔洛韋軟膏后逐漸消失。入院后14 d，患者的意識狀態有所改善，但仍然有頭痛和發熱。體溫在38.0～39.0?℃波動。腰穿復查顯示腦脊液壓力正常，白細胞計數下降到141×106/ L，中性粒細胞占0.674，葡萄糖2.1 mmol/L，總蛋白1.13 g/L。 腦脊液培養顯示無病原體生長。抗菌治療方案調整為靜脈滴注美羅培南2 g，1次/8 h和利奈唑胺0.6 g，1次/12 h的聯合治療。發熱和頭痛等臨床癥狀未見進一步改善，出現疲勞和認知功能下降，發病35 d后，轉到中山大學附屬第三醫院。入院癥狀：神清，精神疲倦，發熱，無畏寒，后枕部持續性脹痛，惡心欲吐，飲食欠佳，睡眠一般。二便正常。體溫38.2?℃，面部散在紅色斑點，雙肺呼吸音粗，未聞及干濕啰音。意識清楚，對答切題，腦神經檢查未見異常，四肢肌力、肌張力正常，深淺感覺對稱存在，四肢腱反射減弱，病理征未引出。頸抵抗，Kernig征陽性。頭顱磁共振顯示為腦膜炎。

轉入院后第1天完善腰穿，再次取腦脊液復查宏基因組二代測序，請風濕免疫科針對紅斑狼瘡情況會診。入院時暫無相關檢查結果，根據茂名市人民醫院腰穿情況，繼續予美羅培南、利奈唑胺抗感染。入院血常規：白細胞3.29×109/ L，紅細胞2.77×1012/L，血紅蛋白81 g/ L，PCT 0.175 μg/ L，IL-6 9.42 ng/L。免疫組套：抗核抗體陽性（1∶1 280顆粒型），抗SM陽性，抗U1RNP陽性，抗SS-A（RO60）陽性，抗SS-A（RO52）陽性，抗SS-B陽性。入院后第3天腦脊液宏基因組二代測序結果：肺炎鏈球菌序列數122，人巨細胞病毒序列數4 716。

頭顱磁共振示雙側額頂葉缺血灶，考慮腦膜炎，雙側額頂葉、左側島葉順磁性物質沉積，頭顱MRA、MRV、腦灌注成像未見明顯異常。

結合腦脊液二代測序結果，考慮合并病毒性腦炎。于是在使用抗菌藥物的同時，給予靜脈注射更昔洛韋0.25 g，1次/12 h （體重43.5 kg）。調整治療方案2 d后，患者精神狀態改善，無發熱，無頭痛。體力也逐漸好轉。于入院2周后暫停使用美羅培南，根據風濕免疫科會診意見，加用小劑量激素甲潑尼龍8 mg口服，甲氨蝶呤10 mg口服，硫酸羥氯喹0.4 g口服控制紅斑狼瘡癥狀。住院24 d時，復查腦脊液分析顯示白細胞計數為10×106/ L，葡萄糖2.75 mmol/L，蛋白0.72 g/L。隨著臨床癥狀消失和腦脊液檢查結果改善，改用口服更昔洛韋1 000 mg，3次/d并出院。 出院28 d后，患者在當地醫院接受腰穿，并進行第三次腦脊液宏基因組二代測序分析。結果表明，未檢測到肺炎鏈球菌序列讀數、人巨細胞病毒序列數為2。考慮到沒有巨細胞病毒復制的跡象，建議停止口服更昔洛韋（靜脈+口服抗病毒總共療程42 d）。停用更昔洛韋后約2個月，隨訪患者已無中樞神經系統感染病征。

2 討論

2.1 針對病原體治療方案選擇

肺炎鏈球菌是中樞神經系統感染的常見病原體[1]，在抗菌藥物的選擇上，美羅培南對革蘭陰性菌、革蘭陽性球菌和厭氧菌均有良好的抗菌作用[2-3]。利奈唑胺對革蘭陽性桿菌感染效果更好[4]。

巨細胞病毒在人群中感染較為普遍，其在我國成人的感染率超過95%，多數感染者表現為亞臨床癥狀及潛伏感染。感染后較大程度上可侵襲多種器官導致嚴重疾病，對于免疫功能低下的患者構成嚴重的健康威脅[5]。伏昱璇等[6]提出HCMV-pp65檢測快速、簡便，但特異度和靈敏度仍待提高。本例報道中，宏基因組二代測序在確認病原體方面具特異性，特別是對于那些容易被雙重感染掩蓋的病毒，并可動態地評估治療效果。巨細胞病毒相關性中樞神經系統疾病對免疫功能低下的患者，早期發現并采取適當的治療是改善預后的關鍵。

有建議使用更昔洛韋和膦甲酸鈉治療人巨細胞病毒相關的中樞神經系統感染性疾病[7]。 單一或兩種藥物的聯合治療仍然存在爭議。根據目前有限的治療指南，本例患者選擇了單藥更昔洛韋治療。單一藥物療法可以減少這些藥物的不良反 應。

2.2 紅斑狼瘡合并中樞神經系統感染情況

考慮該患者存在免疫系統疾病，服用免疫抑制劑，患者在茂名市人民醫院住院期間已存在皰疹病毒感染，由于患者服用免疫抑制劑，導致細菌感染未愈情況下，同時出現病毒感染。張聰[8]的研究提示顱內感染患者白細胞、PCT和CRP水平較高，系統性紅斑狼瘡患者可能由于內源性或獲得性免疫缺陷而引起機會性或隱性感染，與疾病本身或免疫抑制藥物的使用有關。據白巧紅[9]統計的91例紅斑狼瘡合并感染患者中，中樞神經系統感染僅占2.2%，比例相對較低，而感染的病原體以細菌感染占大部分，其中以革蘭陰性菌為主，病毒感染以EB病毒和巨細胞病毒為主。同時，由于系統性紅斑狼瘡患者自身免疫功能的紊亂，長期使用激素及免疫抑制劑，導致其感染風險增加，并且出現感染時需要進一步與原發病導致的神經系統癥狀相鑒別，激素的累計量、免疫抑制劑使用與其合并中樞神經系統感染相關[10]。所以針對系統性紅斑狼瘡患者，出現中樞神經系統感染時，反復腰穿以及尋找病原體，對其診斷和治療有重要意義，而在治療上，在關注原發病基礎上，針對已發現病原體治療足療程后癥狀改善不明顯的，需要進一步復查腦脊液，排除合并其他病原體感 染。