重視兒童造血干細胞移植(HSCT)術后并發癥影像學表現

袁新宇，鐘玉敏，干蕓根，邵劍波

(1.首都兒科研究所附屬兒童醫院放射科，北京 100020；2.上海交通大學醫學院附屬上海兒童醫學中心影像診斷中心，上海 200127；3.深圳市兒童醫院放射科，廣東 深圳 440304；4.華中科技大學同濟醫學院附屬武漢兒童醫院醫學影像中心，湖北 武漢 430016)

造血干細胞移植(hematopoietic stem cell transplantation, HSCT)目前已廣泛用于治療實體腫瘤、血液系統疾病及免疫系統疾病[1-4]。依據不同供體，可將HSCT分為同基因(syngeneic)、異基因(allogeneic)及自體基因(autologous)[5]3類，其中異基因造血干細胞移植(allogeneic HSCT, allo-HSCT)多為治療血液系統疾病的首選[6]。

HSCT術后全身各系統均可出現并發癥，包括皮膚、胃腸道、肺部和中樞神經系統(central nervous system, CNS)等，按其類型可分為感染、急性和慢性移植物抗宿主疾病(graft-versus-host disease, GVHD)、免疫藥物毒性相關性疾病(主要見于CNS)及移植后淋巴增殖性疾病(post transplant lymphoproliferative disorder, PTLD)等。術后并發癥是影響患兒生存狀態和療效的重要因素，及早明確診斷并采用適當干預措施可顯著改善預后。令人遺憾的是，以上各種并發癥的臨床表現缺乏特異性，且多相互重疊，實驗室檢查亦無明確診斷和鑒別診斷意義，對臨床工作構成嚴峻挑戰。

影像學方法中，MRI是目前診斷和鑒別allo-HSCT后CNS并發癥的最佳選擇，CT則主要用于發現肺部和腹部病變。

HSCT術后CNS并發癥包括感染性及非感染性疾病，總發生率為11%～59%[7]；其中顱內感染性并發癥發生率為12%～16%[8]，主要病原體包括真菌、細菌及病毒。侵襲性真菌疾病(invasive fungal disease, IFD)是HSCT術后主要并發癥之一[9-10]，影像學主要表現為腦膿腫及腦炎，較少累及腦膜[11]。細菌感染發生率約20%～70%，死亡率約10%～50%[12-13]，主要發生在HSCT早期，也是導致術后患兒早期死亡的主要原因之一[14]。結核桿菌感染多見于HSCT后100天內[15]。CNS的EB病毒腦炎雖然罕見，但其死亡率卻高達33%[16]。

可逆性后部白質腦綜合征(posterior reversible encephalopathy syndrome， PRES)是HSCT術后少見并發癥，文獻[17-19]報道發病率差異較大，為1.1%～22%。最新研究[20]顯示，HSCT術后兒童PRES發病率略高于成人(2.18% v.s.0.81%)，對其機制主要有兩種推測，即高血壓引起的血管源性水腫[21-22]和細胞毒性藥物及免疫抑制劑造成的細胞毒性水腫[23]。HSCT術后PRES臨床癥狀缺乏特異性，以抽搐最常見(>90%)[24]。MRI是診斷PRES的主要依據，表現為大腦半球后部白質區、尤以雙側頂枕葉顯著受累[25]。目前對于治療PRES尚無規范指南，基本方法包括嚴格控制血壓，減少或停止使用鈣調神經磷酸酶抑制劑(calcineurin inhibitor， CNI)、控制或預防癲癇。PRES預后良好，及時干預后，通常于數日或數周內即可完全恢復。

肺部并發癥為HSCT術后死亡的常見病因[26]，也是兒童的主要致死病因[27]。目前成人及兒童HSCT術后肺部并發癥發病率仍高達20%～30%[28-29]。早期明確診斷至關重要。目前的難點在于HSCT術后不同肺部并發癥影像學表現存在重疊，導致明確診斷具有一定難度。盡管對于明確診斷與改善預后的關系尚有爭論[30-33]，但明確病因顯然有助于根據患兒具體病情進行針對性治療。

HSCT術后不同肺部并發癥的好發時段多有不同，可為影像學鑒別診斷提供重要參考。CT為公認的評價肺內情況的最佳方法，主要分析指標包括病變分布、形態、影像學征象和變化特點等。

HSCT術后30天內為肺部感染性病變與非感染性病變的共存期，且是HSCT術后死亡的主要時段[34]。有學者建議對中性粒細胞減少期間發熱患兒直接進行CT檢查[35]。HSCT早期肺部感染以病毒、真菌感染為主，非感染性病變以肺泡出血、肺水腫、植入綜合征(engraftment syndrome)為主。HSCT術后30～100天的肺部并發癥與早期并發癥有一定重疊，其中的感染性病變主要包括侵襲性曲霉菌病、病毒性肺炎及肺孢子蟲病(pneumocystosis)，又稱為卡氏肺孢子菌肺炎(pneumocystis carinii pneumonia, PCP)[33]；非感染性病變主要為特發性肺炎綜合征(idiopathic pneumonia syndrome, IPS)、急性GVHD、急性放射性肺炎及肺細胞溶解性血栓(pulmonary cytolytic thrombi, PCT)。HSCT術后后期(100天后)肺部并發癥以非感染性病變為主；感染性病變則有巨細胞病毒(cytomegalovirus, CMV)感染、侵襲性真菌感染等。此時非感染性病變包括最常見的GVHD、閉塞性細支氣管炎(bronchiolitis obliterans, BO)、機化性肺炎(organizing pneumonia, OP)、氣漏綜合征(air-leak syndrome, ALS)、PTLD、肺靜脈閉塞病(pulmonary veno-occlusive disease, PVOD)及胸膜實質纖維彈性組織增生[36-38]。GVHD僅見于allo-HSCT患兒，為供體T細胞與宿主組織的免疫介導反應[39]，與HSCT遠期生存率顯著相關。

HSCT兒童免疫功能嚴重受限，其臨床表現和影像學表現更容易出現不一致，使HSCT兒童鼻旁竇炎難以明確診斷，而術前存在鼻竇炎與術后并發肺部感染密切相關，更是HSCT后死亡的獨立預測因子[40]，故移植前明確診斷極為重要。利用影像學標準診斷鼻竇炎有助于提高對免疫功能低下患兒的認知。

胃腸道是兒童干細胞移植術后GVHD的主要靶器官之一，移植后胃腸道損傷的機制主要有細胞因子風暴學說、免疫分子機制學說、腸道黏膜屏障損傷及菌群失調學說[41]。內鏡下胃腸道黏膜主要表現為炎性改變，黏膜呈現水腫、充血、紅斑、糜爛、潰瘍等改變[42]。其CT表現的組織學基礎主要為腸黏膜破壞、腸壁炎性水腫、腸周充血，腸黏膜破壞繼而在黏膜脫落區形成薄層高度血管化的肉芽組織，反映炎性反應的嚴重程度和持續時間及宿主試圖修復這種損傷的過程[43-44]；以腸壁增厚、腸黏膜明顯強化、腸系膜血管充血、腸管擴張、腸腔內充盈液體、腸系膜水腫等為主要CT征象[45-46]。CT雖能對GVHD起到協助診斷、鑒別、評估病情的作用，但胃腸內鏡檢查和組織學活檢仍是確診急性胃腸道GVHD的“金標準”。

PTLD是HSCT后少見但具潛在高危性的并發癥，如不及時治療，可迅速發生多組織臟器功能衰竭甚至死亡。PTLD常見于移植后第1年，尤其是前2～4個月[47-48]。從發病部位來看，國內報道PTLD多見于頸部，其次為腹部和中樞神經系統[49]；但國外報道則以累及腹部居多[50]。頸部PTLD主要表現為淋巴結增大，多數密度均勻。約15%～22%PTLD累及CNS[50-51]，MRI可檢出異常或無異常。兒童HSCT后PTLD發病較早、進展迅速，移植后早期即需密切觀察有無PTLD發生；監測外周血EB病毒DNA載量和影像學檢查對早期診斷至關重要，可為治療爭取機會。

綜上所述，隨著影像學檢查技術的不斷進步，影像學在發現、觀察和鑒別HSCT術后并發癥方面發揮著越來越重要的作用。近年來相關研究成果屢見報道，但針對兒童的報道卻寥寥無幾，HSCT患兒術后仍面臨巨大困境。深入了解兒童HSCT術后并發癥的影像學表現對臨床工作殊有裨益。希望本期專論對國內兒科同行、特別是從事兒童HSCT工作的臨床醫師有所幫助。