PET用于檢出亨廷頓病進展

楊婷婷，吳 驥，張春銀

(西南醫科大學附屬醫院核醫學科，四川 瀘州 646000)

亨廷頓病(Huntington disease， HD)為染色體發生基因突變所致神經退行性疾病，好發于40～50歲人群。近年來HD發病率不斷上升，主要導致認知、精神及運動障礙。HD認知障礙表現為注意力、執行力、語言表達及記憶等缺陷；精神障礙表現為煩躁、抑郁及焦慮等，可發展為癡呆；運動障礙表現為不自主運動及舞蹈樣運動[1]，故HD又稱為舞蹈病。HD神經病變為進行性，且不可逆轉，早期診斷與干預可延緩其進展。PET腦代謝顯像、多巴胺(dopamine， DA)受體顯像、腦內受體顯像及相關多模態顯像技術可提高HD檢出率。本文就相關應用進展進行綜述。

1 PET

1.1 腦代謝顯像 腦細胞代謝由葡萄糖直接供能。放射性顯像劑18F-FDG是葡萄糖類似物，可被腦組織主動攝取，但僅能轉化為6-PO4-18F-FDG，卻無法繼續被氧化利用。通過18F-FDG PET檢測腦組織中的6-PO4-18F-FDG濃度，可觀察反映腦細胞代謝情況。LPEZ-MORA等[2]觀察無癥狀HTT基因突變者、HD患者及健康人腦18F-FDG PET顯像圖，發現HD患者與基因突變者紋狀體區葡萄糖低代謝，HD患者更為顯著。HERBEN-DEKKER等[3]隨訪觀察無癥狀HTT基因突變者，發現約半數隨時間推移而出現癥狀并被確診為HD；18F-FDG顯示新發HD患者紋狀體區殼核代謝率降低，提示代謝降低可能與HD進展相關。HD認知損害早于運動障礙，出現典型舞蹈樣動作表明疾病已處于進展期，腦功能已發生不可逆損害[4]。

1.2 DA受體顯像 腦DA含量豐富，通過與其受體作用調節運動及情緒等，DA受體包括D1類(含D1及D5)和D2類(含D2、D3及D4)。HD存在DA信號通路異常，主要為基底節區黑質-紋狀體投射系統病變[5]，黑質內的多巴胺能神經元通過釋放DA與D1、D2受體結合而發揮作用。在黑質紋狀體區，D2類受體位于突觸后的中型多棘神經元胞體與紋狀體皮質末端，D1類受體則位于中型多棘神經元胞體[6]。

ROUSSAKIS等[7]認為HD病變主要位于基底神經節。HD早期即可見中型多棘神經元減少[8]，DA受體隨中型多棘神經元死亡而減少，以D1類受體顯像劑11C-SCH23390和D2類受體顯像劑11C-raclopride行DA受體顯像可見HD患者紋狀體區出現放射性攝取降低[9]。HD患者D1類受體每年下降約5%，D2類受體下降約3%[10]，通過PET DA受體顯像可早期診斷HD并評價療效。

DA受體顯像有助于鑒別HD與帕金森病(Parkinson disease， PD)。HD因含D1、D2類受體的神經元病理性死亡而致其密度顯著下降[11]；PD所致DA減少的原因則在于病理性喪失多巴胺能神經元，早期PD甚至可能出現DA受體密度代償性升高，中、晚期由于DA濃度顯著減少，D2類受體可呈病理性減低[12]，而關于PD是否導致D1類受體出現下降鮮有報道。采用D1受體顯像劑11C-SCH2339可鑒別HD與PD。

1.3 突觸受體顯像 腦內神經元間約存在150～164萬億個突觸[13]，神經元間通過突觸間相互作用而傳遞信號[14]。突觸密度改變被視為HD核心病理機制之一[15]。突觸小泡蛋白2(synaptic vesicle glycoprotein 2， SV2)為突觸前膜內的突觸蛋白，其亞類SV2A幾乎存在于所有突觸前膜小泡內，可用于判斷突觸密度變化。有學者[16]采用與SV2A特異性結合的放射性顯像劑11C-UCB-J檢測HD患者突觸密度改變，發現其密度減低主要出現在大腦皮質和紋狀體區域。左乙拉西坦(levetiracetam)可與SV2A結合，11C-levetiracetam可用于測定突觸密度變化[17]，但其穩定性差，臨床應用較少[18]。目前SV2A放射性顯像劑有11C-UCB-A、18F-UCB-H及11C-UCB-J等，其中11C-UCB-J顯像特性更佳[19-21]，但CAI等[14]發現18F-UCB-J放射性半衰期更長，更有利于影像學檢查。HD患者突觸密度改變與其焦慮、抑郁及記憶力下降等神經精神異常相關，提示可通過突觸受體顯像早期診斷HD。

1.4 磷酸二酯酶顯像 磷酸二酯酶(phosphodiesterase， PDE)10A多表達于腦內紋狀體區，參與紋狀體周圍神經信號的傳遞與表達[22]。RUSSELL等[23-24]采用可與PDE10A結合的放射性顯像劑18F-MNI-659行PET顯像，發現早期HD患者出現紋狀體區18F-MNI-659攝取下降；而以18F-MNI-659行PDE10A顯像較DA顯像更為敏感。由于HTT基因突變可直接干擾PDE的翻譯起始過程，無癥狀基因突變者可較早出現PDE降低，此點有助于早期檢出HD[25]。健康人基底節區18F-MNI-659攝取高于腦中其他區域，而HD患者基底核區域攝取可減低。NICCOLINI等[26]采用能與PDE10A結合的放射性顯像劑11C-IMA-107進行顯像，發現無癥狀基因突變者尾狀核、殼核存在放射性降低區，而與運動相關的丘腦核出現增高區，認為顯像劑在丘腦核濃聚越高及蒼白球外側部濃聚越低提示基因突變者可能出現HD相關癥狀。

WILSON等[27]采用18F-MNI-659對HD患者行PET顯像，發現其紋狀體區放射性低于健康人，且其程度與癥狀和分期呈正相關，疾病早期尾狀核放射性減低更為明顯，有助于早期診斷HD。

1.5 小膠質細胞顯像 小膠質細胞屬腦內巨噬細胞，被激活時可保護腦結構與功能，積極吞噬壞死物；若其反應過強、作用時間過長，也可能進一步加重腦內炎癥性病變。對于HD患者腦內神經元死亡后小膠質細胞所起作用目前尚不清楚[8]，但有研究[28]認為HD病理變化為小膠質細胞先被激活，導致神經元炎癥損傷及進一步死亡，有待進一步觀察。

HD患者小膠質細胞被激活可增加其線粒體外膜表面轉位分子TSPO(translocator protein)表達。POLITIS等[29]采用可與線粒體外膜表面的TSPO結合放射性核顯像劑11C-PK11195進行顯像，發現無癥狀基因突變者紋狀體區、丘腦及大腦皮質攝取增加，提示小膠質細胞激活可能為HD疾病早期特征性改變。可用于小膠質細胞顯像的放射性顯像劑包括11C-PK11195、11C-PBR28、11C-GE180及18F-PBR06等，但目前僅11C-PK11195用于小膠質細胞與HD致病機制研究[8]。

2 多模態顯像技術

2.1 PET/CT PET為功能顯像技術，主要顯示細胞代謝情況，可較早檢出病灶異常代謝；但其分辨率較低，僅依靠PET成像難以準確定位或定性病灶。PET/CT解決了這一問題，PET顯示組織代謝情況，CT則能精準定位。CT對HD所致微小結構變化如輕度腦萎縮等并不敏感，且在分別采集CT及PET圖像時存在一定時間間隔，可能造成圖像融合時出現誤差，尤其對處于不間斷運動中的器官如心臟，PET/CT可能出現圖像匹配或融合不佳等情況。

2.2 PET/MRI MRI軟組織分辨力較高，可進行多參數成像，應用MR特殊序列可發現HD早期代謝、灌注異常[30]。SHAFFER等[31]通過頭部彌散加權成像發現無癥狀HTT基因突變者腦組織體積縮小表現出各向異性，紋狀體毗鄰白質和丘腦彌散系數增加，提示白質和丘腦部分萎縮；部分無癥狀基因突變者存在額葉彌散性差異。另有研究[32]認為HD患者灰白質交界區可能出現腦萎縮，較白質萎縮更具有診斷意義。

HITZ等[33]對出現癡呆癥狀的HD患者分別進行衰減校正PET/MRI及PET/CT成像，PET/MRI在皮質下區域、基底節區的殼核和尾狀核、海馬、腦干及小腦等區域發現了更高的示蹤劑信號，提示其敏感度較高。PET和MRI可同時采集，且MR支持多參數成像，可提供更多且精確的組織信息[34]。

3 小結與展望

早期診斷HD對控制病情十分重要。采用不同放射性顯像劑均可敏感顯示病灶，多數顯像劑主要特異性針對大腦代謝異常、DA通路異常、突觸密度下降及腦部炎性反應過程等。HD早期癥狀大多特異性不高，影像學表現雖明顯但不典型，加之臨床病例數少等因素導致診斷HD存在一定困難。不同機制顯像對診斷HD具有提示作用。

PET是目前診斷HD的最重要的影像學方法之一。多模態成像技術的發展已經較為成熟。相比PET/CT，PET/MRI擁有多種功能成像模式和一站式采集圖像等優勢，并將隨著技術不斷發展而逐步投入臨床使用。