慢性腎臟病合并心房顫動的危險因素及中醫藥研究進展

楊 波 于 群 占 婧 喬延恒 李 潔 楊洪濤

（天津中醫藥大學第一附屬醫院，天津 300381）

慢性腎臟病（chronic kidney disease，CKD）患病率逐年增加，已成為世界范圍內嚴重的健康問題，研究顯示CKD全球平均患病率為13.4%，CKD3～5期患病率為10.6%[1]，我國成人CKD患病率約為13.39%[2]。CKD多合并心血管疾病、貧血和代謝性骨病等并發癥，易導致較高病死率[3]。心房顫動（arial fibrillation，AF）是CKD患者易并發的心律失常，據報道，非透析CKD患者AF發病率為75.1%～21%[4-6]，是普通人群的2～3倍，透析患者AF的發生率為12.5%～27%[7-8]。AF加速了CKD患者的臨床進程，可繼發心力衰竭、心肌梗死、缺血性中風，導致死亡的風險上升至2～5倍[9]。全面認識與評價CKD患者合并AF的危險因素，及時干預AF的可調因素，可有效減少CKD患者發生AF的風險，并能全面提高CKD合并AF患者的生存質量，改善臨床預后。本文即對CKD合并AF的危險因素作一綜述。

1 性別與年齡

性別作為CKD患者并發AF的危險因素研究不一，Vazquez等[10]研究發現女性是CKD并發AF的危險因素，而Winkelmayer等[11]認為男性才是CKD并發AF的性別危險因素。除了性別，年齡也是公認的CKD并發AF的相關危險因素之一。伴隨年齡增長，CKD發病率呈升高趨勢，60歲及以上人群CKD患病率為19.25%，60歲以下人群為8.71%[2]。AF的患病率隨年齡的增長而增加，目前認為，年齡＞75歲是AF的危險因素[12]，65歲以上人群AF患病率約為6%，而80歲以上人群AF患病率約為10%。

2 腎小球濾過率下降

腎小球濾過率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）是衡量腎功能的重要指標之一，隨著eGFR的降低，AF發生率也逐漸增加[13]。eGFR下降，患者體內尿毒素蓄積，可激活氧化應激反應，介導增強炎性反應、交感神經系統及腎素-血管緊張素-醛固酮系統（renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS）活性，促進心房心肌纖維化、心房重構，從而導致心房電生理活動發生改變，誘發AF的發生；另一方面，隨著eGFR的下降，CKD患者成纖維細胞生長因子23（FGF23）明顯升高，可造成患者心房擴張、左室肥大，甚至心力衰竭，因此，FGF23是AF發生的重要危險因素[14]。有研究探索eGFR＜90 mL/（min·1.73 m2）的患者發生AF與出現死亡等不良后果的高風險密切相關[15]。另有研究，eGFR聯合尿白蛋白肌酐比值（ACR）評估AF發生風險，發現尿ACR≥300 mg/g及eGFR為15～29 mL/（min·1.73 m2）的患者的AF發生率較尿ACR＜30 mg/g及eGFR≥90 mL/（min·1.73m2）的患者增加12倍[16]。

3 心血管疾病

3.1 高血壓 CKD患者中多達86%的患者有高血壓[17]，高血壓被認為是AF患者最重要的可改變危險因素[18]。高血壓患者較無高血壓患者新發AF的風險增加1.8倍，并且高血壓患者進展為永久性AF的風險也較無高血壓患者增加了1.5倍[19]。高血壓病合并AF患者較單純高血壓患者心臟左房、左室擴大增厚及左室功能下降更為突出[20]。有研究表明[21-22]，每增加4 mm的左室厚度，就增加1.3倍的AF發生風險。左室質量每增加一個標準差，則增加1.2倍的AF發生風險。Genovesi等[23]研究顯示終末期腎臟病（end-stage renal disease，ESRD）血液透析（Hemodialysis，HD）患者透析前收縮壓＜130 mm Hg，則AF發生的風險增加，表明低血壓也一定程度影響HD患者發生AF。

3.2 心臟疾病 CKD患者心血管疾病發病率高，大部分AF的發生都與患者既往常見的冠狀動脈疾病、高血壓、心肌病變及瓣膜病變等基礎心臟疾病有關，心肌梗死及心臟手術后也是發生AF的常見疾病。其中也有學者認為冠心病只有合并急性心肌梗死、心力衰竭或高血壓時，才與AF的發生明顯關聯。心房擴張也可能是房性心律失常發生的重要原因，Genovesi等[23]發現透析合并AF患者較竇性心律患者更易發生左房擴張。由于大多數ESRD患者第1次AF發生后的超聲資料難以搜集到，因此，還不能證實ESRD患者左房增大與AF發生有直接因果關系。心力衰竭與CKD及AF的發生也有密切關系[24]，心力衰竭通常會加速CKD患者腎功能惡化，并導致較差的預后。心力衰竭和AF經常同時存在，相互影響，有研究表明[25]，AF增加了心力衰竭的發生風險并加重了患者心力衰竭的臨床表現，隨著NYHA分級（紐約心功能分級）的嚴重程度升高（Ⅰ～Ⅳ級），患者AF的發生率由＜10%增高至55%，增加了心力衰竭患者的死亡風險。

3.3 糖尿病 糖尿病正逐步取代慢性腎小球腎炎成為ESRD的主要原因[26]。糖尿病與AF常同時存在，糖尿病易引發心肌微血管病變、自主神經病變和冠狀動脈粥樣硬化，還可以導致心房間質纖維化，減慢心電活動傳導，從而促使心房重構[27]，引發AF等心律失常。高血糖與AF發生發展的關聯一直存在爭議[28]，2型糖尿病患者中，糖化血紅蛋白越高，AF的發生率則越高[29]，若2型糖尿病患者存在胰島素抵抗，則AF的發生風險也明顯增加[30]，也有研究表明，積極控制血糖并不能減少新發AF的發生率[31]。

4 相關治療藥物

CKD患者病情復雜、合并癥多，經常使用較多作用機制藥物控制疾病進展。而AF的發生可能與患者使用的相關藥物高度相關，最主要的原因就是鉀離子代謝的異常，尤其是低鉀血癥，常見的藥物有治療水腫的袢利尿劑呋塞米、氫氯噻嗪，治療腎病綜合征時使用的糖皮質激素如潑尼松，這些藥物導致低鉀血癥后，引起心肌電生理發生變化，從而導致心房顫動發生風險明顯增加。另外[32]，在有冠狀動脈缺血性心臟疾病的患者中使用乙酰膽堿等藥物進行心臟激發試驗時，發生AF的風險也不容忽視。

5 ESRD的透析方式

腹膜透析（Peritoneal dialysis，PD）及血液透析是ESRD患者腎臟替代治療的兩種主要方式，選擇HD還是PD與AF的發生存在一定關聯。研究發現[33]，HD患者發生AF概率較PD患者更高。其原因為[34]，ESRD進行腎透析患者的高容量負荷、電解質紊亂、長期貧血、繼發性甲狀旁腺功能亢進、高血壓、中大分子尿毒素蓄積、RAAS及交感神經系統的過度激活等對機體的影響，患者體內持續微炎癥狀態、氧化應激等所致多種促炎因子不斷損害心肌，使得心房顫動發生的風險異常增高。另外，HD患者每周前往醫院進行HD治療3次，頻繁接受醫護人員的專業監護，其發現AF尤其是無癥狀AF的概率要高于PD患者。

6 其 他

流行病學資料表明，ESRD并發AF的患者具有一定的地域性及家族遺傳性，若有明確AF家族史的一級家屬患有AF，則本人發生AF的風險增加約40%[35]。CKD與AF都有一定的種族差異性的特點，有研究表明，若年齡與性別等因素被調整后，西班牙裔的美國人患有ESRD的風險比其他種族后裔的美國人高出35%[36]，另外，白種人發生心房顫動比率要比其他種族高[37]。還有研究表明[38-39]，CKD患者體內腫瘤生長因子β1高表達及JAK/STAT信號通路激活后作用于心房，均可以導致心肌纖維化，引發心房重構，最終發展至心房顫動，這些主要與CKD患者的RAAS異常激活高度相關。

7 中醫對CKD合并AF的認識

中醫學沒有明確的CKD合并AF的疾病或病證名稱，根據CKD合并AF患者的臨床表現及發病特點，本病可歸屬于中醫學“水腫”“關格”“胸痹”“心悸”等疾病當中。CKD病程漫長遷延，疾病進程中合并AF，中醫學基本病機則虛實錯雜，當屬本虛標實證。主要病位在腎、心、脾，與肺、肝、三焦、膀胱等相關。現代醫學心腎綜合征的概念本質為心臟和腎臟中的任一器官的急性或慢性功能損害引起的另一器官的急性或慢性功能損害。CKD合并AF可以從心腎綜合征的角度去理解，中醫學在CKD合并AF的診治中非常重視心腎相交、心腎陰陽水火互濟的關系，認為腎病影響心，導致心腎失交、水火不濟[40]。正虛以心、脾、腎虧虛為主，標實以痰、濕、濁、瘀為主。一般而言，若腎陰虧虛，或腎陰不能上助心陰以制心陽，心火過亢再灼傷腎陰，則表現為胸悶心煩等。又腎主水，在人體水液代謝中發揮著重要作用。腎陽的蒸騰氣化作用使水液代謝中清者重吸收回人體，濁者則形成尿液排出體外。若出現腎陽虧虛，則水液蒸騰氣化失職、清濁不分，水濕不能正常排出人體而潴留于體內泛溢肌膚發為水腫，逐漸表現為水濕、痰濁之邪；心陽不能得到腎陽溫煦，心陽不足又不能下溫腎水，致使腎陽更虛、腎水更寒，如此病情交相反復、惡性循環，則終至心腎兩臟皆陽虛；心陽不展、心失溫養而為心悸、胸痹諸癥；寒濕水飲日盛，水飲凌心，則出現腫滿、喘息甚至不能平臥；水氣中阻清陽則頭眩、上凌于心則心悸，即可發為AF。中醫學對于疾病的認識還宗“久病必瘀”、“久病入絡”的原則，在CKD治療過程中非常重視活血化瘀通絡藥的使用，血瘀及氣虛也是導致慢性腎臟病合并心血管并發癥的關鍵病機[41]。現代醫學認為，腎與心通過循環系統相互連接，中醫理論認為，由心而出的氣血津液由經脈入絡脈運行入腎，在腎內絡脈完成津血互換并接受腎的氣化，形成精微物質，再沿經脈回到心臟，因此，腎內絡脈實為心主血脈的延伸。心腎循環系統共同構成了“上下相會，經絡之相貫，如環無端”《靈樞·邪氣臟腑病形》的絡脈系統，心腎陰陽、水火、氣血在心腎絡脈中相互交融。慢性腎臟病合并心房顫動從中醫學“心腎相交”理論角度進行中西醫結合研究，以此指導從腎、心論治CKD合并AF，臨床已獲得了較好療效。

綜上所述，慢性腎臟病與以心房顫動為代表的心血管疾病關系密切，已經越來越引起學者們的高度關注。CKD與AF疾病發展過程中的危險因素有諸多一致性，對于CKD并發心血管疾病風險的臨床研究越來越得到臨床醫師的重視，中醫藥在此方面的相關研究也取得了長足的進步。在中西醫結合防治CKD合并AF的研究過程中，學者們注重運用傳統醫學“心腎相交”理論指導中醫藥臨床治療此類疾病，并取得了良好療效，但針對性的中醫藥大型循證研究還很不足，期待有更多高級別循證證據的中醫藥防治CKD合并AF的研究，提高此類患者的生活質量，改善CKD患者的臨床預后。