中醫藥調節腸道菌群治療膿毒癥研究進展?

汪 磊 劉 陽 李 慧 陳清峰 張 宇 盧笑暉

（山東中醫藥大學附屬醫院，山東 濟南 250011）

膿毒癥是指因感染引起宿主反應失調而導致危及生命的器官功能障礙［1］。膿毒癥由于其急性發作、預后差、住院費用高，已成為影響人類生命健康的重要疾病。自古以來中醫藥就擅長治療熱證，中醫藥治療感染性發熱有其獨特的優勢，并且往往能收到滿意的療效。近些年來，越來越多的研究發現膿毒癥與腸道菌群有著密切的聯系，腸道菌群逐漸成為國內外學者研究的熱點之一。微生態制劑、菌群移植是現代醫學治療腸道菌群紊亂的主要措施。中醫藥在改善腸道菌群紊亂，維持腸道內環境穩態方面也具有一定的優勢。現就近年來中醫藥調節腸道菌群治療膿毒癥的相關研究做一綜述，以期為中醫藥防治膿毒癥提供參考。

1 膿毒癥概述

膿毒癥是危重癥患者最主要的死亡原因之一，其病理生理機制比較復雜。病原體入侵機體，激活機體的細胞免疫及體液免疫，發生促炎和抗炎反應，釋放大量的炎性介質導致膿毒癥，甚至發展為多器官功能障礙。其病理改變涉及炎癥反應、免疫抑制、代謝紊亂、血流動力學障礙等多個方面［2-3］。目前膿毒癥的西醫治療方案主要是早期液體復蘇、抗感染、血管活性藥物、糖皮質激素、肺保護通氣等［3-4］。雖然現代醫學技術有了長足進步，但膿毒癥患者的死亡率仍然偏高，如何治療膿毒癥改善預后是危重癥醫學亟待解決的難題。

2 腸道菌群與膿毒癥的關系

腸道菌群是一個復雜的生態系統，人體腸道中定植著約1 000余種微生物，由3 500余種細菌構成［5］。正常的腸道微生物群在宿主營養代謝、藥物代謝、維持腸道黏膜屏障結構完整性、免疫調節和抵御病原體等方面發揮著特殊的功能［6］。它會在一定范圍內保持相對動態平衡，即腸道微生態平衡，一旦腸道微生物的結構發生變化，可能會引起人體各方面代謝的紊亂［7］。腸道作為體內最大的“儲菌庫”，被認為是膿毒癥誘發多器官功能障礙綜合征的“始動”器官。腸道菌群的多樣性和穩定性可以增強宿主的防御能力。膿毒癥時腸道微環境發生改變，導致腸上皮細胞破壞、炎癥反應及病原菌的入侵等病理變化，從而引起局部和遠隔臟器的損傷［8］。腸道菌群紊亂不僅失去了保護宿主的功能，而且細菌及其代謝產物還可加重器官損傷。研究表明膿毒癥患者腸黏膜屏障破壞、腸道菌群紊亂、腸道缺血/再灌注損傷可導致炎癥反應，影響宿主的新陳代謝和免疫，進而導致膿毒癥急性腎損傷的發生和發展［9］。

3 膿毒癥的中醫認識

中醫并沒有與膿毒癥相對應的病名，但根據其主要臨床表現，多將其歸屬于中醫學“溫病”“熱病”等范疇。關于膿毒癥的病因病機，王今達教授［10］認為是邪毒入侵或各種創傷導致正邪交爭、正氣耗傷、邪毒阻滯、正虛邪實，并概括為“三證”，即毒熱證、瘀血證、急性虛證。張云松等［11］認為溫毒內蘊是其主要病因，正氣虧虛為其基礎病機，瘀血內結是其重要病理。劉清泉教授［12］認為氣陰兩虛、陰竭陽脫是膿毒癥的病機之本，毒邪內蘊是膿毒癥的重要發病基礎，內陷營血是膿毒癥的主要病變層次，瘀滯絡脈是膿毒癥的重要病位。王宜艷等［13］認為毒邪為致病之因，瘀為膿毒癥發病過程之病理機轉，正氣虧虛是膿毒癥發病之本?！饵S帝內經》云“邪之所湊，其氣必虛”，正氣虧虛貫穿于膿毒癥發病過程的始終，并在膿毒癥的發生發展中起著決定作用。虛實夾雜是膿毒癥的致病特點，毒、熱、虛、瘀、痰等致病因素互為因果，膠結不解，變證叢生，損傷臟腑。

4 中醫藥調節腸道菌群治療膿毒癥

4.1 單味中藥

中醫藥從整體觀念和陰陽制衡出發調節臟腑失調，與腸道微生態平衡的觀點不謀而合。近年來，有許多學者開展中醫藥調節腸道菌群的研究，以冀為中醫藥治療膿毒癥等疾病尋找突破口，目前也取得了一些成績。其中單味中藥調節腸道菌群治療膿毒癥的研究，以大黃、金汁最具代表性。

4.1.1 大黃 大黃藥用歷史悠久，《神農本草經》謂“大黃可蕩滌胃腸，攻下瀉火，清熱解毒，推陳致新，安和五臟”。大黃能改善胃腸黏膜的血流灌注，拮抗炎癥反應，抑制腸道細菌及對抗內毒素等，達到保護胃腸黏膜，防止腸道菌群移位的目的［14］。黃光偉等［15］給予膿毒癥大鼠大黃藥液灌胃治療，相比模型組，大腸桿菌、雙歧桿菌含量增加，總厭氧菌含量和厭氧/需氧比值均有所回升，菌群紊亂好轉，認為大黃可以促進膿毒癥大鼠腸蠕動，促進優勢菌的生長，抑制需氧菌的過度繁殖。翟璐等［16］研究顯示大黃可以下調水通道蛋白表達產生瀉下作用，促進游離菌排泄，減少細菌移位及有毒物質的產生，從而糾正腸道菌群平衡，保護腸道生物屏障治療膿毒癥。于彤彧等［17］通過實驗研究證實大黃可調控膿毒癥大鼠結腸緊密連接蛋白表達保護腸黏膜屏障，從而抑制腸道細菌移位。

4.1.2 金汁 金汁又名金水或糞清，其用于治療熱證、腹瀉等疾病有著悠久的歷史。葉天士在《溫熱論》中指出“營分受熱，則血液受劫……若加煩躁、大便不通，金汁亦可加入”。金汁在溫病領域發揮其“解百毒，降陰火”的作用，其適應證往往是爛喉痧、大頭瘟、鼠疫、腦膜炎等熱勢急迫，病情危重之證，金汁的運用有利于迅速切斷疫癘之毒以防蔓延［18］。許建峰等［19］認為金汁能夠減少腸道中具核梭桿菌和壞死梭桿菌的豐富度，治療膿毒癥等急危重癥。最新的研究表明中藥金汁可以減少脂多糖造模小鼠血清脂多糖和腫瘤壞死因子-α水平，改善腸上皮細胞之間的緊密連接，修復受損的腸黏膜屏障，并且能夠提高腸道菌群的多樣性，改善腸道微生態，降低模型小鼠的死亡率［20］。

4.1.3 姜黃 姜黃中的姜黃素具有多種藥理活性，包括抗腫瘤、抗炎、抗氧化等藥理作用［21］。胡煒等［22］對SAP模型大鼠的實驗研究發現，姜黃素可增加SAP大鼠腸道菌群的多樣性和豐富性，調控微生物生態平衡，增加益生菌群的含量，降低有害菌群的定植能力，從而達到保護腸道的作用。張永虎等［23］研究顯示姜黃素可以通過抑制TLR4/NF-κB信號通路轉導，降低膿毒癥大鼠血清炎癥反應以及小腸組織氧化損傷，改善膿毒癥大鼠腸屏障功能障礙，防止腸道菌群透過腸黏膜進入血液，從而減輕大鼠膿毒癥相關的急性腸損傷。

4.2 中藥復方

膿毒癥的病因病機與熱、毒、虛、瘀密切相關，在疾病的不同階段，其證素特點有所差異，選方用藥須謹守病機。單一的治法常常難以奏效，需要多法并用才能發揮最大療效。中醫復方在整體觀和辨證論治指導下，扶正祛邪，調節腸道微生態，有利于機體恢復平衡狀態。

4.2.1 清熱劑 膿毒癥患者腸道菌群移位，大量內毒素產生釋放入血，容易導致多器官功能障礙綜合征。宋媛等［24］研究表明，大承氣沖劑能減少內毒素的產生，減輕腸黏膜屏障功能障礙，減少腸道細菌移位和內毒素吸收入血。王麗輝等［25］研究發現桃仁承氣湯可抑制HMGB1/TLR4/NF-κB信號通路，減輕炎癥反應，修復小腸黏膜組織損傷，恢復受損腸道免疫及蠕動功能，對腸黏膜屏障功能及腸道微環境穩態具有保護作用。趙鋒利等［26］研究發現，調胃承氣湯能調節Th1/Th2淋巴細胞比例的平衡，從而調控抗炎和促炎因子的釋放，增加對移位細菌的滅殺，改善腸源性膿毒癥。任鈺鑫等［27］實驗表明清瘟敗毒飲和涼膈散能改善腸黏膜損傷情況，控制細菌和毒素移位，有利于減輕全身炎癥反應綜合征和減少多器官功能障礙綜合征的發生。

4.2.2 益氣活血劑 膿毒癥往往表現為邪毒熾盛，正氣已虛。張棟等［28］認為毒熱內蘊、氣虛血瘀是膿毒癥的基本病機，解毒益氣活血法是最基本最關鍵的法則。楊廣等［29］指出血瘀與腸功能障礙貫穿于膿毒癥全過程，微循環障礙是膿毒癥腸功能障礙的重要機制，活血化瘀法可改善膿毒癥腸功能障礙。黃鑫［30］研究表明，通冠膠囊（由黃芪、丹參、水蛭、冰片組成）可以通過改善腸道菌群的結構和比例，調節腸道菌群的平衡，而調控Treg細胞水平和NLRP3炎癥小體相關蛋白表達水平，恢復促炎和抗炎因子的平衡，從而發揮治療膿毒癥心肌病的作用。

4.2.3 溫里劑 目前膿毒癥的中醫治療多以清熱解毒、通腑攻下、益氣活血為主，而忽視了危重癥患者疾病后期或陽氣衰敗的病理因素，而且老年患者本身多見陽氣不足，不可一味采用大劑量寒涼劑或其他攻伐藥物。Wanqiu Wang等［31］采用盲腸結扎穿孔手術（CLP）建立小鼠膿毒血癥模型，用16SrDNA進行腸道菌群測序，發現四逆湯（制附子、干姜、炙甘草）有助于恢復CLP造模小鼠腸道微生物的豐度，調節腸道微生物群的功能，從而有效改善膿毒癥小鼠的組織損傷和炎癥反應。

4.3 中醫外治

針灸是中醫的獨特治療方法之一，通過刺激機體穴位，產生雙向調節作用，簡便效廉，安全性高。一項針灸治療膿毒癥患者的療效和安全性的系統評價顯示，針灸可以改善膿毒癥患者的胃腸道功能，為膿毒癥的治療開辟一個新方向［32］。針灸治療能有效改善膿毒癥患者的胃腸道癥狀，升高胃動素水平，降低胃泌素水平，有效改善胃腸功能［33］，調節腸道菌群［34］。王曉鵬［35］研究證實針刺膿毒癥患者的上脘、中脘、下脘、雙側天樞、雙側足三里、雙側陽陵泉可以改善胃腸動力，促進胃腸內容物的排泄，降低腹腔壓力，一定程度上預防腸道細菌和內毒素的移位，減少引起其他臟器進一步衰竭的風險。王龍等［36］采用針刺足三里治療膿毒癥，可改善腸道菌群生態失調，減少腸道細菌內毒素易位，改善胃腸道功能，并阻止血流動力學紊亂，避免腸道淤血壞死，對膿毒性休克的預防具有積極作用。有研究表明［37］，電針也可以調節腸道菌群發揮腸道保護作用。

中醫外治歷史悠久、療效獨特、作用迅速。研究顯示［38］，艾灸能夠通過修復受損的腸黏膜組織、調節腸道微生物和腸黏膜免疫發揮腸道保護作用。黃文婷［39］采用穴位艾灸膿毒癥患者神闕、中脘、關元、雙側天樞、雙側足三里，可糾正腸道菌群失調，降低腹內壓，促進胃腸功能的恢復，有效改善患者營養狀況，降低病情危重程度。

5 結 語

許多研究表明，中醫藥能夠維持腸道微生態平衡，防止菌群移位，避免誘發內毒素血癥，對防治膿毒癥具有極其重要的意義。中醫藥對腸道菌群的作用是多層次、多途徑的，厘清中藥復方的藥效學物質基礎，加強中藥單體及其有效成分干預腸道菌群的作用機制研究，仍是目前亟待解決的課題。借助于現代實驗技術，深入細致地挖掘膿毒癥與腸道菌群的中醫藥內涵，運用高通量測序技術及宏基因組學研究膿毒癥不同時期或不同證候的腸道菌群特點及其對應關系，或將有助于我們更好地運用中醫藥治療膿毒癥及其并發癥。