早期新生兒死亡病因學研究進展

范懿雋，程 雁，王 楊

(1.安徽醫科大學第二附屬醫院，安徽 合肥 230601；2.安徽醫科大學第一附屬醫院，安徽 合肥 230022)

早期新生兒死亡(early neonatal death，END)屬于圍產兒死亡的一部分，其定義為新生兒出生后0～6天死亡。新生兒死亡對于孕婦及家庭而言是個突然又沉重的打擊，也會對醫務工作者造成巨大的心理壓力。一般認為早期新生兒死亡與產時情況及處理、出生后護理和疾病有關[1]，但是仍有相當一部分病因不明，一些窒息后發生嚴重合并癥的嬰兒常歸結為圍生期合并癥，不僅使圍生期新生兒死亡率難以下降，同時也給產科醫務工作者帶來困擾，甚至造成醫患矛盾。關注識別早期新生兒死亡病因并強化護理保健措施，對于降低可預防的早期新生兒死亡意義重大；對一部分存在先天缺陷或不可避免死亡病例，指導其父母再妊娠時注意產前診斷及出生后及時檢查也可能有一定的價值。

1早期新生兒死亡的流行病學

2019年國內陳金秋等研究顯示早期新生兒死亡的發生率為1.47‰～9‰，低于死胎的發生率，但是遠高于嬰兒猝死綜合征(sudden infant death syndrome，SIDS)。早期新生兒死亡率與經濟狀況、衛生條件和區域差異有很大關系。從流行病學角度而言，早期新生兒死亡與死胎、死產有一定平行度，但其發病情況與嬰兒猝死綜合征并不一致。在早期新生兒死亡中，發生于產后第一個24小時的死亡率最高。一項回顧性分析15年的法醫數據顯示，大多數新生兒死亡(66.7%，56/84)發生在出生后24小時內，其死亡的主要原因是羊水吸入、胎糞吸入綜合征或肺透明膜疾病引起的窒息和先天性畸形，這一人群中男性新生兒占多數[2]。

2早期新生兒死亡病因及可能機制

2.1妊娠相關疾病

有研究表明，男性嬰兒、存在先天畸形、早產、低出生體重和5分鐘Apgar評分低于7分等是早期新生兒死亡最常見的相關因素[3]，其中后三項與母親合并癥有密切關系，如嚴重的妊娠期高血壓疾病、妊娠期糖尿病、宮內感染、胎盤早剝、Rh血型不合、抗磷脂綜合征等。上述母體合并癥及并發癥可導致胎盤的局灶或大面積梗死使胎盤灌注不足，也可導致臍帶內血栓形成，進而發生慢性或急性的胎兒供血不足，可引起胎兒宮內死亡，也可引起新生兒缺血缺氧、窒息，甚至死亡等。

2.2妊娠期有害因素暴露

目前已知吸煙對腦干煙堿受體表達的毒性作用是不明原因早期新生兒猝死的重要原因之一[4]。孕期吸入含有尼古丁的煙霧可顯著影響α7-煙堿乙酰膽堿受體，這種受體在圍產兒接受乙酰膽堿能投射腦干區域的發育中起重要作用。瑞典女性吸煙比例較高，在1999至2010年對全國范圍內851 371例單胎活產兒進行多因素邏輯回歸模型檢驗的研究中發現，吸煙者的早期新生兒死亡率有所增加(調整OR=1.37，95%CI：1.11～1.71)[5]。圍產期酒精暴露(perinatal alcohol exposure，AE)對自主神經功能亦有影響。在胎兒酒精譜系障礙(FASD)大鼠模型中，Stettner等[6]研究了舌下核(XIIn)和迷走神經背核(Xdn)兩個腦干核的神經化學及神經解剖學改變，發現AE大鼠的5-羥色胺(2A)-R染色和c-Fos染色均呈升高趨勢，提示激活增強。這會導致胎鼠的運動神經元喪失，從而危及上呼吸道的控制；并從理論上而言可以增加FASD患兒上氣道阻塞和早期新生兒猝死的風險。

2.3新生兒發育異常

2.3.1中樞神經系統的異常

羊水和胎糞的吸入是早期新生兒死亡的最常見原因之一，但深入研究發現這可能僅僅是一個表象[2]。有意大利學者指出，對于不明原因、突然的早期新生兒猝死，應對其呼吸、心血管、消化和覺醒功能的調控結構進行準確的形態學檢查[7]。一項對大量圍產兒或嬰兒早期猝死病例的組織病理學研究顯示，很多病例的自主神經系統(尤其是弓狀核發育不良)和心臟傳導系統(副房室傳導通路)均發生了頻繁而明顯的改變[8]。還有報道發現，足月兒可因腦干調節呼吸部位的發育異常出現異常呼吸增強，導致羊水吸入性肺炎而誘發早期新生兒死亡[9]。斜方體后核位于腦干的延髓腹后側，是延髓網狀結構的一部分，有發起呼吸節律的呼吸固有神經元，這些神經元如同呼吸活動的發動機。這一區域嚴重發育不良可導致新生兒呼吸節律紊亂。早期皮膚接觸被認為對新生兒有利，然而發生于皮膚接觸中的早期新生兒死亡可能也與神經中樞的調節功能有關。Lavezzi等[10]對22例足月不明原因早期死亡的新生兒(early sudden infant death syndrome，eSIDS)和10例按年齡匹配的已知死因患兒腦干進行深入病理解剖，在22例eSIDS中發現19例有明顯的腦干神經結構異常，而對照組腦干神經結構異常發生率則明顯降低。雖然發現了上述現象，但引起這些改變的具體病因尚未完全闡明。

2.3.2消化系統的異常

消化道閉鎖手術或早產低出生體重兒因出現壞死性小腸結腸炎也是常見的早期新生兒死亡原因，不恰當的喂養、產后即刻復蘇、生后第一天就開始接受機械通氣、胎盤早剝、臍帶繞頸或宮內胎盤供血不足是導致新生兒壞死性小腸結腸炎(neonatal necrotizing enterocolitis，NEC)發病的重要危險因素。先天性巨結腸并不罕見，現壞死性小腸結腸炎導致早期新生兒死亡不多見，但亦有報道[11]。因此，加強對新生兒出生后觀察和護理，早期發現胎便異常在此類疾病識別中十分重要。

2.3.3其他

嚴重的肺囊腺瘤、膈疝、復雜的先天性心臟病等如未得到及時診治均可成為早期新生兒死亡的原因。有早期個案報道顯示，如常染色體顯性遺傳疾病的新生兒肌強直營養不良，可伴有羊水過多和新生兒早期死亡[12]。

2.4產后護理不當

對于新生兒而言，產后第一天是最為脆弱的時期。巴西的一項針對10 675例出生體重正常(≥2 500g)且無畸形的早期新生兒因圍產兒窒息死亡的研究顯示，有71%的新生兒死于出生后第一個24小時[13]。另外，意外窒息導致的早期新生兒死亡并不罕見，尤其是皮膚接觸或與母親同床而眠的時候[14]。目前不再推薦嬰兒俯臥位睡姿，因為有學者認為俯臥位可增加窒息發生率，但即使是發達國家，如美國，近20年新生兒出生后猝死率并未下降，由于睡眠不安全導致的猝死率甚至有所上升，其中29.2%發生于早期新生兒期。母兒皮膚接觸有利于增加母子間的感情交流，但有部分早期新生兒意外死亡發生于皮膚接觸過程中，這可能與神經中樞的調節功能有關。橋狀核是一個重要的呼吸中樞，其延遲發育可作為發生皮膚接觸時早期新生兒猝死的病因解釋之一[8]。

2.5遺傳代謝性疾病

隨著醫學的發展，部分學者認為早期新生兒死亡相當一部分與遺傳和代謝因素有關。然而由于出生時間過短，表型特點尚未顯現，表型-基因型相關性不能明確，給診斷帶來了一定的難度。目前發現的遺傳代謝性疾病多以代謝功能障礙為表現，其中在新生兒期起病的有100多種，病情嚴重。一般是特定基因表達異常而導致的特定酶、受體或其他功能蛋白的作用異常，引起機體細胞和器官中生化反應的異常，反應底物或部分中間產物在體內大量蓄積，并引起一系列的臨床表現。如先天性肉堿-酰基肉堿轉位酶缺乏癥(carnitine-acylcarnitine translocate deficiency，CACTD)是一種常染色體隱性的致命性疾病。肉堿-酰基肉堿轉位酶(carnitine-acylcarnitine translocase，CACT)是位于線粒體膜的脂肪酸轉運系統的一部分，由于CACT缺陷致長鏈酰基肉堿不能進入線粒體內膜參與脂肪酸β氧化導致脂肪酸氧化障礙。該疾病表現為運動障礙、低血糖、高血氨，臨床癥狀急劇惡化。雖然文獻多為散發、個案報道，但是這種疾病在中國人群并不罕見。幾乎所有患兒均于出生后48小時內起病，病情進展迅速，即使早期識別，一部分患兒因治療效果不佳而死亡。所有患兒均被證實存在CACT基因變異，有IVS2-10T>G、c.199-10T>G及新的c.1A>G等突變[15]。其他如中鏈酰基輔酶A脫氫酶缺陷(medium chain acyl-CoA dehydrogenase deficiency，MCADD)是脂肪酸氧化最常見的先天缺陷。這種情況可能導致細胞能量不足，并導致嚴重的臨床事件，如低酮性低血糖、雷氏綜合征和猝死。對中鏈酰基輔酶A脫氫酶編碼基因(medium-chain acyl-CoA dehydrogenase，MCADM)的基因分析證實了存在純合性移碼突變c.244dup1(p.Trp82LeufsX23)，這一純合突變基因型可以解釋新生兒發生早期異常死亡的原因。

3病因評估方法

孕期高質量超聲檢查對于發現新生兒致死性畸形有著極其重大的意義，其包括出生后可矯治的復雜先天性心臟病、消化道閉鎖、膈疝、肺囊腺瘤等。通常在孕18～24周進行產前篩查超聲。由于超聲醫師經驗豐富，儀器分辨率提高，目前對于心臟、面部異常的宮內診斷率非常高。超聲檢查無創無痛，可重復性檢查，對于消化道異常的診斷價值高于核磁共振檢查。

對于未明確死亡誘因的病例，加強對尸檢工作的推動，尤其是對心臟傳導系統和中樞神經系統的深入病理組織學解剖以發現潛在疾病是必要和有益的。2018年國內馬進等研究認為，由于死亡后的溫度、濕度和個體差異會影響病理解剖的準確度，因此死后尸體迅速放置于-20℃的低溫環境中，DNA幾乎不發生降解；而如果沒有合適的保存條件，死后48小時自溶的細胞會達到相當的比例。

隨著產前診斷技術的發展，有部分原因不明的死亡病例，尤其是外觀無異常者，通過全基因組測序和生物信息過濾技術，能夠明確早期新生兒死亡的病因。Armes等[16]對16個病例進行全基因測序，發現有2例死因確定(基因：COL2A1和RYR1)，另外6例可推測與遺傳原因有關(基因：ARHGAP35、BBS7、CASZ1、cri1、DHCR7、HADHB、HAPLN3、HSPG2、MYO18B和SRGAP2)。其他新生兒遺傳代謝性疾病如CACTD、丙酮酸血癥、戊二酸血癥、高酪氨酸血癥等均有死亡病例報道。隨著現代醫學科技的發展，早期診斷遺傳代謝性疾病已成為可能，應用于臨床的尿液氣相色譜-質譜檢測技術為部分早期新生兒死亡原因提供了新的診斷方法，串聯質譜儀在這類疾病診斷中的敏感性可達97.67%，特異性可達99.28%。在當前的技術條件下，應用代謝物篩選和全基因測序相結合的方法可成為確定遺傳因素相關死因的重要技術手段，目前價格較昂貴，但相信隨著技術的成熟和普及，其費用亦將有所下降。

4預防和治療

對于存在妊娠合并癥的患者，孕期應該嚴格分級診療，提高產檢質量，加強高危監測，積極治療母體疾病。在盡可能保證母胎安全的前提下延長孕周是預防早期新生兒死亡的有效措施。對于孕期檢查出合并發育異常的新生兒，早期診斷和早期治療常可以得到滿意的結果。如消化道異常的新生兒，產后無喂養狀態下轉診至有手術條件的醫院，對手術成功率及預防術后并發癥有極大的意義。對于部分產后窒息的事件，護士可以通過鼓勵母乳喂養，指導產婦與新生兒之間不間斷的皮膚接觸，有效的護理監督可能對預防窒息有一定幫助[17]。有研究指出，新生兒出生后2小時內指導母親與其正確的皮膚接觸姿勢及床的角度傾斜15°～45°等簡單的措施均有利于新生兒血液動力學和呼吸的平穩，從而減少早期新生兒猝死的發生[18]。此外，應提高對新生兒期起病的遺傳代謝性疾病的認識，對于在新生兒期起病早(發病時間最早可在出生24小時內)、發病急、病情進展快、常規治療效果差，伴或不伴異常分娩史的病兒警惕新生兒遺傳代謝性疾病，針對病因治療往往可挽救新生兒的生命。因此，有學者提倡對所有突然和/或意外死亡兒童(包括尚未抽取血液進行常規新生兒足底血斑檢測者)的血液/血漿和尿液中的氨基酸和酰基肉堿進行廣泛的分析，以尋找出可能的死亡原因，并可對其父母未來再次妊娠提供警示[19]。