中醫藥調控血管緊張素轉換酶2的研究進展

蕭韻婷 汪小滟

廣州中醫藥大學，廣東 廣州 510405

腎素-血管緊張素系統(Renin-angiotensin system，RAS)是人體重要的體液調節系統，能維持人體血壓穩定以及水鹽平衡，對人體心臟、腎等各個器官有重要的作用。RAS中的血管緊張素轉換酶2(Angiotensin converting enzyme2， ACE2)是RAS中的重要組成部分，ACE2可以水解的血管緊張素Ⅰ(Angiotensin Ⅰ，AngⅠ)為血管緊張素1-9(Angiotensin 1-9，Ang(1-9))，同時也能水解血管緊張素Ⅱ(Angiotensin Ⅱ，AngⅡ)為血管緊張素1-7(Angiotensin 1-7，Ang(1-7))，而Ang(1-7)主要受體為Mas受體，從而構成ACE2/Ang(1-7)/Mas軸，進而拮抗ACE/AngII/AT1R經典軸：血管緊張素轉換酶(Angiotensin converting enzyme， ACE)使Ang I轉換生成Ang II，從而AngⅡ可通過血管收縮等方式使血壓升高并引起心肌重構、血栓形成以及炎癥等。因此ACE2可以發揮降低血壓、改善心肌重構、改善腎臟纖維化與抗炎癥的作用[1]。

中醫藥在改善心血管疾病、腎臟疾病等方面具有一定效果，不少學者開展一系列運用中醫藥探究ACE2治療、改善心血管、腎臟甚至消化系統疾病的研究。本文綜合了近年實驗研究與結果，以下就中醫藥的不同形式對ACE2調控作簡單綜述。

1 血管緊張素轉換酶2的作用

ACE2能水解Ang I為Ang1-9；水解AngⅡ為 Ang1-7。研究[1]證實ACE2水解Ang II時的催化活性較水解Ang I高400倍。因此，ACE2在人體代謝中可能主要是通過使Ang II失活，并生成有拮抗其作用的Ang 1-7，進而產生舒張血管的生物效應。并通過上述作用，可減緩心功能衰竭，從而起保護心臟作用。在腎臟方面，ACE2/Ang(1-7)/Mas軸具有利鈉利尿、調節水電解質平衡的作用；ACE2能通過對抗AnglI，降低醛固酮釋放，減輕腎臟纖維化；Ang(1-7)可發揮保護近端腎小管細胞的作用[2]。在其他器官組織中，ACE2可能通過對肝臟內質網應激的保護作用減少肝細胞凋亡[3]，而Ang(1-7)具有抗肝纖維化的作用[2]；ACE2、Ang(1-7)在腸道中的表達的上調可能有利于腸道炎癥防治[4]；ACE2可能是通過代謝Ang lI，減輕肺功能衰竭而起到肺保護作用[1]。

2 中醫藥對血管緊張素轉換酶2的影響

2.1 中藥提取物 伊琳等[5]將CO2超臨界萃取法提取的中藥當歸揮發油給于自發性高血壓(SHR)大鼠連續口服治療4周，結果顯示當歸組Ang(1-7)、Mas mRNA和蛋白表達顯著增高，提示當歸揮發油可以作用于ACE2/Ang(1-7)/Mas受體軸，激活ACE2基因，促進Mas受體表達從而減低血壓。葉緒英等[6]采用葛根素注射液治療SHR大鼠，結果發現低劑量葛根素組的心肌組織中AT1mRNA、ACE2mRNA表達水平低于模型組；而高劑量葛根素組的腎臟組織AT1 mRNA、ACE2 mRNA表達水平則高于模型組，認為AT1與ACE2可能存在正反饋調節機制。張士聰等[7]從中藥黃芩中提取到一種黃酮類化合物黃芩苷治療apoE-/-小鼠，結果顯示黃芩苷可能通過抑制NF-κB而上調ACE2蛋白的表達以干預動脈粥樣硬化的發生發展。郭潔文等[8]發現三七總皂苷可以通過促進ACE2表達而抑制脂質過氧化反應和TNF-α，減輕大鼠心梗后心肌細胞損傷，改善心室重構。

朱詩平等[9]發現銀杏葉提取物可通過增加ACE2蛋白的表達以發揮抗腎間質纖維化的作用從而保護腎功能。葉緒英等[6]檢測到腎組織有ACE2 mRNA的表達，葛根素能上調腎組織ACE2 mRNA的表達，但其機制有待進一步研究。江一川等[10]發現人參總皂苷(GTS)能抑制SHR大鼠心肌肥厚，這一作用與ACE2/Ang(1-7)/Mas受體軸相關，但通過Ang(1-7)激活Mas的作用是次要的，主要是其能上調ACE2蛋白的表達，增加AngⅡ的降解從而抑制AT1激活，使ACE/AngⅡ/AT1軸導致的心肌組織中的炎癥、氧化應激、纖維化被抑制。同時研究發現，GTS也通過ACE2上調這同一靶點及作用機制使腎臟組織與肝臟組織的上述反應被抑制，從而改善糖尿病腎病與非酒精性脂肪肝。

上述這些研究顯示多種中藥提取物均可上調ACE2的表達，從而降低血壓、減輕心梗后心肌細胞損傷，改善心室重構，且抑制腎、肝的炎癥、氧化應激、纖維化，從而保護腎、肝。

2.2 單味中藥 王瓊英等[11]通過大鼠實驗觀察黃芪對代謝綜合征(MS)的影響，結果發現，腎組織中對于Mas蛋白的表達水平，黃芪組相較MS組、纈沙坦組有顯著增加(P<0.05)，證實黃芪可以通過提高腎臟組織中Mas蛋白改善MS并保護早期受損的腎組織。甄玲玲等[12]以甘肅黃芪浸膏粉研究代謝綜合征大鼠，發現甘肅黃芪可以提高MS大鼠心臟中ACE2的表達，降低ACE的表達，改善心臟局部ACE2/ACE失衡，這可能是延緩心臟病變進展，發揮心臟保護作用的機制之一。沈夢蝶等[13]觀察云母對實驗性結腸炎小鼠的影響，結果顯示云母能上調ACE2表達，下調Ang(1-7)表達，減輕結腸損傷。

2.3 中藥復方湯劑 五苓散(豬苓9 g，澤瀉 15 g，白術9 g，茯苓9 g，桂枝6 g)能顯著降低SHR大鼠血壓，其機制可能與RAAS系統有關[14]。健脾益氣活血湯(炒白術、茯苓、丹參、澤瀉各15 g，黃芪30 g，甘草10 g)能增加SHR大鼠血漿中Ang(1-7)和腎組織中ACE2、MAS mRNA、AKT蛋白的表達[15]。五味降壓散(地骨皮、葛根、丹參、牛蒡根、生山楂各3 g)能上調SHR大鼠心臟、腎臟ACE2基因表達[16]。柴苓降壓湯(柴胡9 g，黃芩18 g，桂枝12 g，澤瀉30 g，豬苓18 g，生白術18 g)能上調SHR心肌組織中ACE2和ACE2 mRNA與MAS蛋白表達[17]。益氣養陰清熱祛濕方(黃芪、生地、黨參、僵蠶、蟬蛻、積雪草、女貞子、墨旱蓮、白花蛇舌草、白術、荊芥、白茅根)也能明顯提高IgA腎病大鼠腎臟中ACE2的表達，明顯減少24 h尿蛋白定量，減輕腎臟組織損傷[18]。益腎平肝方(熟地、杜仲、桑寄生、川牛膝、羅布麻、葛根、鉤藤)可通過調節ACE2而減輕腎臟損害[19]。這些研究均表明多種中藥復方湯劑均可通過ACE2而發揮降壓、保護腎組織作用。

2.4 中成藥 研究[20]顯示鹿紅顆粒(鹿角片、紅花、仙靈脾、補骨脂、女貞子、山萸肉、沉香)能增加心肌梗死后心力衰竭大鼠血漿中ACE2與Ang(1-7)水平，顯著減輕心肌病理改變。降壓寶藍片(大黃、龍膽草、蘿芙木、黃芩、梔子、豬苓、澤瀉)能通過ACE2/Ang(1-7)/Mas受體軸改善和逆轉SHR左心室肥厚與高血壓腎損害[21]。復方芪麻膠囊也能通過ACE2/Ang(1-7)/Mas受體軸明顯降低SHR大鼠血壓[22]。淫羊藿車前子配伍(補腎益心片)能通過ACE2/Ang(1-7)/Mas軸降低血壓，改善勃起功能障礙[23]。表明多種中成藥均可通過ACE2/Ang(1-7)/Mas軸發揮降壓、保護腎組織及改善勃起功能作用。

2.5 針刺 紀智等[24]用毫針直刺大鼠的“百會”與雙“太沖”，每天1次，持續 28 d。結果發現針刺能顯著上調ACE2表達水平，且提高Ang(1-7)/AngⅡ的比值。袁靜云等[25]同樣用電針針刺SHR大鼠“太沖”和“百會”，發現能有效降低血壓，減低腎臟損害，上調腎組織ACE2，Ang(1-7)表達水平，提高Ang(1-7)/AngⅡ的比值。

3 小結

在機制方面，中醫藥調控ACE2在RAS系統的ACE2/Ang(1-7)/Mas軸是目前為止研究提及最多的調控通路，但仍有ACE2通過抑制脂質過氧化反應和TNF-α從而改善心室重構[8]；或通過抑制NF-κB而上調ACE2蛋白的表達干預AS發生發展[7]，許多調控機制仍未得到明確解析，毫無疑問，在中醫藥調控ACE2機制方面，上、下游通路調節機制都值得更深入研究。

目前對于中醫藥對ACE2調控的研究以心血管疾病(高血壓，心力衰竭)為主，腎臟疾病(腎臟保護)為次，只有少量研究提及了其對消化、呼吸系統等疾病的影響。這與ACE2的生理病理特性有關，RAS系統也與血壓調節和水鹽平衡有著更為密切的關系。但因為ACE2在肺、肝、脾、腦、骨髓、胃腸道系統等其他組織器官中亦有分布與表達[1]，ACE2也有保護肝臟、肺臟以及減輕腸道炎癥的作用，關于ACE2在消化系統和呼吸系統研究仍有很大發展空間。例如中醫藥在抗肝纖維化、治療結腸炎或新型冠狀病毒肺炎等方面是否與其相關，在今后的關于中醫藥調控ACE2的科學研究中也可以進行除循環系統以外其他系統以及多系統疾病的研究。

中醫藥對于ACE2調控的研究主要集中在內服中藥方面，針灸方面的研究仍有所欠缺，針灸對于某些疾病如高血壓等療效突出，故筆者認為關于針灸調控ACE2以治療疾病的科研工作仍有臨床研究意義。另外，中醫其他治療手段如艾灸、耳穴等對ACE2的調節的研究未有涉足，可以對此進行初步研究。此外，上述研究手段大多以動物實驗為主，但在臨床上亦有大量患者應用復方或中成藥等進行治療，科研工作者亦可收集數據進行分析，得出更為準確的結論以更好服務于臨床。雖然中醫藥對ACE2調控有不少研究，但科研資料并非十分全面具體，中醫藥研究的道路仍然漫長，今后中醫藥科研工作者應加以完善，以便能將中醫藥更好地應用于臨床。