康復治療對腦卒中后腦網絡運動功能重塑的磁共振研究進展

于少泓，張豪杰，張通

1.山東中醫藥大學第二附屬醫院，山東濟南市 250001；2.山東中醫藥大學第二臨床醫學院，山東濟南市 250001；3.首都醫科大學康復醫學院，北京市 100068；4.中國康復研究中心北京博愛醫院，北京市100068

腦卒中是我國成年人致死、致殘的首位病因[1]，其中缺血性腦卒中占70%以上。大腦的結構和功能復雜，多個神經元、神經元集群、腦區相互連接，形成龐雜的結構網絡，形成腦網絡環路[2]。腦缺血缺氧時，神經元凋亡、壞死，腦網絡環路受損，出現運動、認知、言語、平衡等功能障礙[3?4]。其中，50%以上腦卒中患者出現肢體運功功能障礙，生活質量降低[5?6]。

功能磁共振成像(functional magnetic resonance imaging,fM?RI)以其高分辨率、非侵入性、無創性的動態可視化檢測方式，成為腦神經功能損傷的熱點研究方法。fMRI 通過檢測血液中血紅蛋白，了解大腦血流動力學改變，定位腦神經元和腦區激活區域。氧是中樞神經發揮功能的基礎，血紅蛋白是氧的載體，分為氧合血紅蛋白(oxygenated haemoglobin,HbO2)和脫氧血紅蛋白(deoxygenated haemoglobin,Hb)。HbO2為抗磁性，Hb則為順磁性。當血液中Hb 與HbO2的比率改變時，該區域fM?RI 信號改變[7?8]。fMRI 信號對血管緊張活動敏感，能快速、準確描述大腦神經網絡環路的神經元活動，探索大腦不同區域間的相互聯系，分析大腦兩側半球信號之間的相關性[9]。

多種康復療法可誘導腦卒中患者腦神經網絡環路重塑，促進功能恢復，尤其是運動功能。除常規物理治療和作業治療外，還涌現了鏡像神經元系統(mirror neuron system,MNS)療法、重復經顱磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation,rTMS)、經顱電刺激(transcranial electric stimulation,TES)、針灸等獨具特色的治療手段。通過fMRI 了解這些特色治療技術對腦功能網絡環路的作用，有助于制定精準、個體化的治療方案。

1 腦卒中運動功能障礙的fMRI特征

Farinelli 等[10]發現，臨床癥狀穩定的腦卒中患者，病灶多位于皮質下；后扣帶回(posterior cingulate cortex,PCC)雖沒有結構損傷，但功能降低，推測皮質下損傷是導致PCC功能異常和相關行為異常的中心環節。王想敏等[11]發現，單側運動功能障礙皮質下卒中患者，病灶附近的內囊、基底節和丘腦低頻振蕩振幅(amplitude of low frequency fluctuation,ALFF)下降，提示皮質下損傷能影響鄰近腦區的神經活動。楊浩等[12]發現，單側皮質下卒中后輕度和重度運動功能障礙患者，病灶側枕中回和病灶對側顳上回與患者上肢、手和腕的Fugl?Meyer評定量表(Fugl?Meyer Assessment,FMA)運動功能評分呈正相關，而靜態神經功能活動異常與運動功能障礙嚴重程度密切相關，主要涉及鄰近病灶的皮質下組織和遠離病灶的皮質。姜思竹等[7]發現，腦卒中偏癱患者恢復期，雙側腦半球皮質功能減弱和增強并存：半球間網絡連接減弱，而半球內連接增強。

以上研究表明，伴運動功能障礙的皮質下卒中不僅可使鄰近腦區神經功能出現異常，還可涉及遠端皮質功能和對側腦區的神經活動，腦卒中的局部病灶可影響腦網絡環路上相關腦區的功能。

2 MNS療法

MNS 是在觀察動作和想象執行動作時放電的一類神經元，可通過觀察他人的行為激活相應的運動皮質[13]。MNS在動作觀察、動作模仿、運動想象、運動學習時興奮，當肢體強化訓練不能滿足康復需要、殘余運動功能極為有限時，MNS 療法是一種較佳的選擇[14]。常用的MNS 療法有動作觀察療法(action observation,AO)、動作執行鏡像視覺反饋療法(action execution with mirror visual feedback,MVF)。通過MNS 可實現視覺信息啟動運動皮質，使腦網絡環路重塑，達到恢復運動功能的目的[15?17]。

AO 誘導的MNS激活可能促進皮質運動回路重組，從而改善腦卒中患者的運動功能[18]。Dettmers等[19]和Garrison等[20]分別對腦卒中患者進行AO 干預，治療后，患者額葉、頂葉、顳葉和枕葉等廣泛區域的MNS 被激活，包括初級運動皮質和其他運動皮質執行區域。Brunner 等[21]發現，腦卒中患者的行為改善與AO 的神經反應相關，手臂運動功能改善與小腦和運動前區的激活有關，AO 誘導的神經反應可能是預測患者前3 個月手臂運動功能恢復的指標。朱美紅等[22]對腦卒中患者進行MVF訓練8周，發現MNS與上肢運動功能有關腦區的興奮相關，有益于患者上肢運動功能的早期改善。Saleh 等[23]對腦卒中患者進行MVF 治療，發現MVF 可招募鏡像神經元，促進同側初級運動皮質受損區重塑，增加同側初級軀體感覺和初級運動皮質間的連接；MVF 的誘導效應是MNS 視覺和本體感覺輸入所致，具有激活同側初級運動皮質的作用。長期MVF 可激活腦卒中患側半球，恢復半球間平衡[19,24]。

腦卒中后的典型病理變化是損傷側腦半球活動抑制，而未損傷或損傷較小側的腦半球由于競爭性抑制的減弱而增強。腦卒中患者運動功能恢復可通過恢復半球間的平衡和促進患側運動皮質神經可塑性實現。MNS 激活在AO 和MVF 誘導的運動功能可塑性中起關鍵作用。AO 僅需視覺觀看，患者耐受性較好；MVF 在觀察時還需要患者自己進行雙側或單側運動。AO和MVF 激活的MNS 有差異：AO 可引起額葉、頂葉、顳葉和枕葉的廣泛激活；而MVF的激活區主要覆蓋額葉和頂葉結構，且MVF 能通過調節半球間不平衡而促進腦卒中恢復，MNS 的募集可能是潛在的神經機制之一[25]。AO 與MVF 的療效與運動皮質的激活有關，促進患者運動再學習[26]。

3 rTMS

rTMS通過導電線圈產生磁場，調節被刺激腦區神經興奮，對運動皮質神經突觸、運動神經網絡有調節作用，促進腦功能恢復[27?28]。rTMS 的效果取決于病變大小、部位和發病時間；rTMS 的作用機制與rTMS 脈沖頻率密切相關，5～20 Hz 的高頻刺激增加皮質興奮性，而1 Hz 左右的低頻刺激則降低皮質興奮性[29?30]。

rTMS 刺激相應腦區可上調病理性欠興奮組織或下調病理性過度興奮組織[31]。Ueda 等[32]對腦卒中患者健側腦半球施加1 Hz 低頻rTMS，明顯提高雙側中央前回間的連接。Demirtas Tatlidede 等[31]對重度腦卒中患者健側大腦半球施加1 Hz 低頻rTMS 刺激，治療后胼胝體運動纖維的各向異性分數(fraction anisotropy,FA)與運動功能改善呈正相關。胡曉宏[33]對腦梗死后運動功能障礙患者采用rTMS 治療，治療后患側初級運動區(M1)皮質增厚，局部一致性(regional homogeneity,ReHo)降低，提示大腦從代償向自我修復轉變。杜鵑[34]對腦卒中患者分別對患側和健側行高、低頻rTMS，高頻組患側M1區和輔助運動區(supplementary motor area,SMA)激活增加，低頻組健側M1 區激活降低；與低頻組相比，高頻組M1 區和SMA 區激活增加。歐洲腦卒中rTMS 循證治療指南指出[35]，健側M1 區低頻rTMS有利于急性期手運動功能恢復(A 級證據)；患側M1 區高頻rT?MS有利于急性期運動恢復(B級證據)。

腦卒中后恢復不良的患者，雙側運動皮質間半球間抑制失衡[36]，健側對患側的抑制作用增強。上調患側半球或下調健側半球的興奮，可恢復半球間平衡。rTMS通過高頻或低頻刺激，興奮或抑制相應腦區，改變局部皮質興奮性或神經網絡連通性，使半球間的皮質激活平衡[37?39]。腦半球間的信息溝通通過胼胝體介導，也可在遠離刺激部位的腦區間增加功能聯系，提高腦的適應性和可塑性，恢復運動功能。

4 TES

TES 是一種非侵入大腦功能調控方法，腦卒中康復常用經顱直流電(transcranial direct current stimulation,tDCS)，它通過頭皮上的刺激電極傳輸低強度電流，其中陽極增加皮質興奮性，陰極降低皮質興奮性，以此調節突觸、神經元的興奮，改善患者臨床癥狀[40?41]，具有無痛、安全、操作便捷等優點。

在腦卒中急性期，同側和/或對側M1 的tDCS 刺激是最常見的方法。di Lazzaro 等[42]通過雙側刺激，顯著促進腦半球間的平衡。Lüdemann?Podubecká 等[43]的研究顯示，tDCS 與重度腦卒中后患肢功能改善相關，但療效與疾病嚴重程度有關，重度腦卒中對tDCS 的反應可能降低。腦卒中重癥患者早期tDCS干預效果可能不明顯；但慢性期，對大腦M1 區、運動前區等運動相關腦區行tDCS，運動功能可有顯著恢復。腦卒中慢性期行同側M1陽極tDCS，患者運動皮質興奮性增強；如慢性期存在嚴重運動障礙，對側運動皮質陰極tDCS效果更佳。因此，tDCS的療效與疾病嚴重程度、刺激類型和時間窗等因素有關。

tDCS 對腦卒中后運動障礙的治療機制基于半球間失衡。tDCS 通過上調患側M1 區興奮性或下調對側M1 區興奮性，促進患者運動皮質的平衡，達到治療目的。但何種方式更有效仍存有爭議[44?47]。同時，tDCS 電場范圍(刺激區域)取決于兩個電極的位置和距離，聚焦性差。雖然臨床上tDCS 已被用于腦卒中運動功能的恢復，但歐洲tDCS 應用指南認為，對腦卒中后的運動功能恢復無A級證據[48]。

5 針灸

針灸治療腦卒中運動功能障礙有悠久歷史，治療效果包括即時效應和累積效應。大多數fMRI研究基于針灸的即時效應，時間短暫[49?51]。實際上，針灸對腦卒中的累積效應在針灸結束后較長時間達到峰值。靜息態fMRI 是大腦靜息狀態下的自發活動。在針灸結束后較長時間檢測靜息態fMRI，能更真實反映針刺的累積效應[52]。

Chen等[51]對缺血性腦卒中左側偏癱患者針刺右側曲池、足三里，發現右側中央前回和額上回ReHo升高，右側頂上小葉、左側梭形回和左側SMA ReHo降低。針刺一側穴位可引起雙側腦區變化。趙義等[53?54]發現，左上肢偏癱患者右側錐體束有不同程度破壞、中斷、受壓和移位；針刺左側合谷、外關，雙側基底節和丘腦激活最明顯，左側額內側回、額上回、島葉明顯激活，中腦網狀結構、紅核、黑質、齒狀核、右側額葉皮質大量激活，右枕葉、右額上回和左后扣帶回抑制。Han 等[55]針刺右側皮質下梗死患者陽陵泉，發現運動前區、SMA 與緣上回間的腦網絡連接增強，提示右上縱束完整性是腦卒中后下肢運動障礙的潛在神經影像標志物，針刺可增加損傷白質束與皮質間的聯系。

針刺可改善腦血管功能，增加血流量、血流速度、血管活性物質，降低血液黏度、紅細胞聚集指數等，減輕炎癥和腦組織損傷[56?58]。腦卒中后，腦網絡環路失衡，針刺能廣泛調節全腦網絡拓撲結構，對雙側SMA 和中央前回進行調節，促進運動功能恢復[59?62]。但有些研究忽視了腦網絡是相互作用、相互影響的復雜整體，幾個腦區的變化就認為是針灸的機制，存在以偏概全的誤區；同時，不同經絡和穴位對腦網絡的作用不一，需要運用多學科、多層次手段，全面闡釋針灸的治療機制。

6 小結

腦卒中致殘率很高，運動功能障礙尤為突出。針對卒中后運動功能的康復手段較多，標準不一，機制不確定。fMRI 為卒中后運動功能康復提供了新思路，可揭示腦卒中患者運動功能變化規律，指導康復。MNS 療法針對受損神經網絡，刺激鏡像神經元，有助于腦區運動皮質功能的激活和重組；rTMS是通過脈沖磁場，在神經組織內誘發感應電流，興奮或抑制神經，調整半球間的平衡；TES和rTMS都是非創性的治療手段，機理是調整半球間失衡；針灸療法是中國傳統治療方法，對運動功能障礙有顯著療效，但由于患者病情不同，穴位、手法、時間、經絡不同，較難揭示其機制。fMRI 已成為分析腦卒中損傷機制、神經重塑過程以及治療后患者康復機制的工具，也可提升對腦卒中預后的判斷，選擇最適宜的治療方法，并進行療效評價。隨著技術的完善和研究規范化，fMRI 將成為揭示腦卒中后運動功能康復的有效手段。

利益沖突聲明：所有作者聲明不存在利益沖突。