瞬時受體電位通道在呼吸系統疾病中的作用研究進展

楊維杰，駱 媛，王永安

（軍事科學院軍事醫學研究院毒物藥物研究所，抗毒藥物與毒理學國家重點實驗室，北京 100850）

瞬時受體電位（transient receptor potential，TRP）最早發現于視力受損的果蠅，因攜帶TRP突變基因的果蠅在接受持續光照射時光感受器只產生瞬時而非持續性的電位變化而得名［1］。TRP陽離子家族被認為是最大的離子通道家族之一，目前已發現約30個TRP基因和100多個TRP通道，按其氨基酸序列的同源性差異分為7個亞家族，包括 TRPC（canonical，TRPC1～TRPC7），TRPV（vanilloid，TRPV1～TRPV6），TRPM（melastatin，TRPM1～TRPM8），TRPA（ankyrin，TRPA1），TRPP（polycystin，TRPP1～TRPP3），TRPML（mucolipin，TRPML1～TRPML3）和TRPN（Drosophila NOMPC），但TRPN蛋白僅在魚類和果蠅中檢測到，哺乳動物中尚未檢測到TRPN基因的表達［2］。近來在酵母中發現了第8個TRP亞家族，命名為TRPY（Yeast）［2］。TRP家族的共有特征是含6個跨膜多肽（S1～S6），S5和S6之間向內嵌入形成的疏水區是轉運離子的孔道區域，不同亞型跨膜多肽結構的錨蛋白重復序列數目不同。同種或異種TRP亞單位組成的同源或異源四聚體構成功能性離子通道，與K+和Ca2+的電壓門控通道具有相似性，對Ca2+，Mg2+，Na+和K+等多種單價或二價陽離子具有通透性［3-5］。

TRP在心、肝、肺、腎、胰腺、前列腺、大腦和腸道等多種組織中表達，與器官纖維化、癌癥、阿爾茨海默病等多種疾病的發生密切相關。TRP除響應光刺激外，還介導機械刺激、化學刺激、血管舒張、代謝應激及溫度、滲透壓和pH的改變等引發的反應［6］。鑒于其具有響應多種信號刺激的能力，TRP又被稱為細胞傳感器和信號整合器。

1 與呼吸系統疾病密切相關的TRP通道

在呼吸系統中，多種不同亞型的TRP通道對呼吸系統生理病理功能發揮重要調控作用，TRP通道已成為近十年來呼吸道疾病研究的熱點，其中TRPA1，TRPV1，TRPV4和TRPM8亞型與呼吸道疾病密切相關且研究較多。

1.1 TRPA1

TRPA1主要在直徑很小的感覺神經元上表達［7］，也在支氣管上皮細胞、平滑肌細胞和肺成纖維細胞等非神經元細胞上表達［8］。哺乳動物的TRPA1和TRPV1在脊髓背根神經節、鼻三叉神經和迷走神經等具有細胞體的C纖維子集中共表達，激活后會促進神經激肽A（neurokinin A，NKA）、P物質和降鈣素基因相關肽（calcitonin gene related peptide，CGRP）的釋放［9］。溫度變化、空氣污染物和煙霧等外部刺激以及肉桂素、異硫氰酸烯丙酯和大蒜素等化學刺激均能以不同作用方式選擇性靶向激活TRPA1；鈣離子、微量金屬、活性氧（reac?tive oxygen species，ROS）、氮、羰基物質、緩激肽和神經生長因子等均可作為TRPA1的內源性激活劑，進而調控TRPA1的表達［9-12］。

1.2 TRPV1

TRPV1在背根神經節、三叉神經和迷走神經中高表達［13］，表達TRPV1的神經元中通常還能檢測到與TRPA1和TRPV4等通道的共表達，這些共表達的通道大多與P物質、神經肽和CGRP的產生有關。在肺泡上皮細胞、氣道上皮細胞（airway epithe?lial cells，AEC）和氣道平滑肌（airway smooth muscle，ASM）細胞等非神經細胞中，TRPV1的表達可能與氣道中白細胞介素（interleukin，IL）-8、IL-13和IL-33等炎癥介質的釋放有關［14-16］。高溫（42～53℃）、細胞外低pH（pH 5～6）、一些脂質衍生物和外源性化合物等均能激活 TRPV1［17-20］，緩激肽、前列腺素 E2（prostaglandin E2，PGE2）和蛋白酶激活受體2激活肽等炎癥介質可能通過G蛋白偶聯受體激活TRPV1［21-22］。

1.3 TRPV4

TRPV4在神經元、角質形成細胞、內皮細胞、單核細胞、肺泡巨噬細胞和中性粒細胞等細胞中表達［23］，在氣管、支氣管和下呼吸道的上皮襯層以及肺泡隔中高表達。5，6-環氧二十碳三烯酸和4α-佛波醇-12，13-二癸酸等化學物質以及膜牽張和低滲等物理刺激均可激活TRPV4。此外，TRPV4通道是一個溫度感受器，27～35℃即可激活TRPV4［24］。

1.4 TRPM8

吸入冷空氣可引起氣道收縮、咳嗽和血漿蛋白外滲等呼吸道反應，并可引發哮喘，而TRPM8被廣泛認為是冷覺感受器，豐富表達于鼻黏膜神經纖維中［25-26］。在人支氣管上皮細胞中發現了一種冷和薄荷醇激活的TRPM8截短變異體，寒冷（≤18℃）或相對較高濃度的薄荷醇可激活肺細胞中的TRPM8變異體，進而可介導IL-1α、IL-1β、IL-4、IL-6、IL-8、IL-13、粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子（granulo?cyte-macrophage colony stimulating factor，GM-CSF）和腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）等一系列促炎性細胞因子的表達［27］。

2 TRP通道在呼吸系統疾病中的作用

2.1 TRP通道與咳嗽

氣道受迷走神經傳遞至中樞神經系統的感覺傳入神經調控，其受體有快速適應性受體Aδ纖維、緩慢適應性拉伸受體和無髓C纖維，其中C纖維是引起咳嗽的主要纖維類型［28］，從迷走神經細胞體突出的軸突通過多條神經分支到達氣道，將纖維輸送至氣管和支氣管［29］。目前，對TRP通道亞型TRPA1，TRPV1和TRPV4在咳嗽中的作用機制研究較多，對TRPM8的報道相關較少。

支氣管迷走神經能響應多種TRPA1激動劑如肉桂素和大蒜素等的激活，氣道受到刺激時，會優先表達TRPA1陽離子通道，進而激活迷走性支氣管肺C纖維，誘發咳嗽［20，30-31］。H2S可通過作用于感覺神經元TRPA1 N端內部結構域中的2個半胱氨酸殘基誘導其活化，進而通過TRPA1介導辣椒素敏感性肺迷走神經傳入纖維的超敏反應引發哮喘等氣道炎癥性疾病［32］。使用TRPA1拮抗劑HC-030031或AP-18能夠消除因吸入H2S供體NaHS后對辣椒素敏感性肺迷走神經元內向電流的增強作用，而使用TRPA1激動劑則會對辣椒素敏感性肺迷走神經元介導的氣道反射產生與H2S刺激類似的增敏作用。內源性炎癥介質緩激肽通過作用于二級神經元上的B2受體（bradykinin B2 receptor，B2R），刺激環氧合酶和12-脂氧合酶代謝產物的釋放，進而激活二級神經元上的TRPV1和TRPA1通道，增強咳嗽反應［21］。另有研究發現，神經生長因子和聚肌胞苷酸模擬病毒處理周圍神經元等效物后，可直接快速誘導激活TRPA1，可能與咳嗽反射過反應的神經炎癥有關［33］。

TRPA1在非神經細胞中的表達與呼吸系統疾病關系的研究較少。有研究表明，A549肺泡Ⅱ型上皮細胞中TRPA1的激活可促進細胞鈣內流的增加，進而激活細胞外信號調節激酶（extracellular signal-regulated kinases 1/2，ERK 1/2）通路，并促進一氧化氮的產生［34-35］；另外，ASM細胞上TRPA1的激活可抑制細胞增殖，同時促進血管內皮生長因子的釋放［36-37］。激活豚鼠氣道TRPA1誘導產生非上皮PGE2，可中和河豚毒素敏感神經因TRPA1激活所產生的支氣管收縮作用，最終在氣道中的綜合反應表現為氣道松弛，推測刺激ASM的TRPA1可介導旁分泌PGE2緩解氣道收縮，但PGE2具體來源尚未明確［38］。

TRPV1特異性激動劑辣椒素可有效激活多種動物的咳嗽反射［39］，其特異性抑制劑SB705498可有效抑制辣椒素誘導的咳嗽［40］，并顯著降低P物質、CGRP和NKA的濃度，減少肺組織炎性細胞浸潤或支氣管纖毛堆積，具有治療慢性咳嗽的潛力。TRPV1單核苷酸多態性（single nucleotide poly?morphisms，SNP）會改變通道的功能特性［41］，與工作場所暴露的咳嗽易感患者患慢性咳嗽的風險更高有關［42］，而攜帶TRPV1-V585突變體的人群可能對呼吸道刺激不敏感［43］。Liviero等［44］進一步在人體試驗中評估了TRPV1的6種SNP對辣椒素誘導產生咳嗽之間的關系，證實了人體對辣椒素敏感性咳嗽歸因于 4種 SNP（I315M，I585V，T469I和P91S）的組合。目前對于SNP的變異性來源尚不清楚，對這種基因變異誘發咳嗽的原因仍有待進一步研究。其他研究發現，豚鼠氣道的過敏性炎癥與氣管Aδ神經元的TRPV1表達有關，過敏原刺激會在氣道黏膜中產生腦源性神經營養因子（brainderived neurotrophic factor，BDNF）和膠質細胞源性神經營養因子，BDNF誘導大多數氣管Aδ神經元中TRPV1的表達，外源使用BDNF或膠質細胞源性神經營養因子可模擬變應原刺激誘導氣管Aδ神經元中TRPV1表達增加及通道開放［45］。

TRPV4-ATP-P2X3相互作用是低滲誘導激活氣道感覺神經反射的主要通路，TRPV4配體和低滲溶液導致小鼠、豚鼠和人迷走神經去極化并激活Aδ纖維，而TRPV4和P2X3抑制劑均能拮抗由TRPV4誘發的咳嗽［46］。相對TRPA1和TRPV1來說，對TRPV4引起咳嗽反應的研究相對較少，機制也尚不明確。

2.2 TRP通道與哮喘

哮喘是一種常見的慢性呼吸系統疾病，反復發作時出現咳嗽、呼吸困難、胸悶和喘息等癥狀，病理特征是出現嗜酸性粒細胞肺部浸潤和肥大細胞脫粒［47］，全世界有＞3億不同年齡段的人群深受其擾［48］。由于平滑肌的收縮主要由支配肺和氣道的感覺和運動神經元控制，因此普遍認為周圍神經系統在哮喘中起重要作用［49］。哮喘通常與環境過敏原有關，寒冷、煙霧、塵螨以及環境中刺激性化學物質如異硫氰酸烯丙酯（allylisothiocyanate，AITC），肉桂醛和大蒜素等均可誘發哮喘的發生［9，50］。TRP通道中TRPA1，TRPV1和TRPV4參與調控哮喘的研究較多且較為深入。

ROS、脂質過氧化產物和多種炎癥介質是引起哮喘氣道炎癥的過敏原，同時也是TRPA1通道的內源性激動劑［20］。冷空氣也是哮喘發生的強力誘因。Du等［10］發現，溫度變化加劇了卵白蛋白（oval?bumin，OVA）誘導小鼠哮喘模型的氣道炎癥，支氣管肺泡灌洗液中血清總IgE和IgG1增加，且在最大溫差（16℃）條件下TRPA1表達明顯上調，給予TRPA1抑制劑HC030031后模型小鼠的哮喘明顯減弱。但對于TRPA1是否為冷覺感受器一直存在爭議［51］。

使用OVA分別刺激TRPA1基因敲除大鼠和野生型大鼠［52］，相對于未受刺激大鼠，接受OVA刺激的野生型大鼠支氣管肺泡灌洗液中白細胞數顯著增高，而TRPA1基因敲除大鼠白細胞浸潤則明顯被抑制；Caceres等［53］使用 OVA 刺激 TRPA1基因敲除小鼠得到相同結論，TRPA1拮抗劑HC-030031亦能有效抑制OVA刺激引起的氣道白細胞浸潤、黏液產生和氣道高反應性［53］。新型TRPA1拮抗劑BI01305834在豚鼠哮喘模型中能防止變應原和組胺引起的氣道變窄，并逆轉變應原引起的支氣管收縮［54］。此外，Wang等［55］使用OVA和PM2.5誘導的哮喘模型發現，三拗湯可通過抑制TRPA1和TRPV1通道，減少炎性細胞浸潤及氣道高反應性，推測其作用機制與其對Th2相關細胞因子IL-13和神經因子的調控有關。

Yap等［9］研究發現，TNF-α可上調人肺成纖維細胞TRPA1基因轉錄水平，并提高TRPA1介導的Ca2+內流。雖已有大量研究表明哮喘發生與TRPA1密切相關，但也有研究發現晚期哮喘反應與TRPA1的表達無關［56］。對于TRPA1如何介導哮喘發生以及相關調控因素還有待進一步研究。

辣椒素誘導的咳嗽反應與哮喘反應早期的氣流阻塞以及晚期的痰嗜酸性粒細胞增多有關［57］。研究表明，TRPV1在粉煤灰誘發的哮喘發作過程中具有調控作用［58］。此外，PM2.5和甲醛均可作為哮喘發生的誘因，在2種因素共同作用于BALB/c小鼠后，會加劇過敏性哮喘發作，導致ROS、炎癥因子和血清免疫球蛋白IgE水平升高，同時激活TRPV1通道，促進P物質和降鈣素基因相關肽的表達增加，引起神經源性炎癥繼而誘發哮喘［59］。OVA致敏小鼠暴露于PM2.5環境中，TRPV1與TRPA1表達均顯著升高［11］，同時伴隨著 IL-13、P 物質、前列腺素 D2（prostaglandin D2，PDG2）和神經生長因子的表達升高。Schiffers等［16］研究發現，TRPV1與過敏原誘導的上皮IL-33分泌有關，它和蛋白酶激活受體2（protease-activated receptors 2，PAR2）的激活會促進ATP釋放和P2YR2依賴性信號轉導。使用微RNA可以有效抑制OVA誘導的哮喘模型小鼠嗜酸性氣道炎癥，減輕哮喘發作［60］。

雖有研究表明，TRPV1能調節CD4+T細胞的激活和炎癥特性，減弱晚期哮喘反應的表型［61］，但TRPV1抑制劑JNJ-17203212對OVA誘導的大鼠或小鼠晚期哮喘反應無顯著抑制作用［62］。OVA刺激TRPV1缺失的小鼠仍會出現白細胞、巨噬細胞等炎癥細胞升高，提示過敏性哮喘的發生可能與TRPV1 通 道 無 關［53］。 Trankner等［63］同 時 敲 除TRPV1，TRPA1和MrgD在神經元的表達，OVA誘導的哮喘模型小鼠未出現OVA依賴性的氣道高反應性，但仍出現過敏原特異性免疫球蛋白的產生和肺中白細胞的積累等免疫反應，發現1-磷酸鞘氨醇（sphingosine-1-phosphate，S1P）可能是連接免疫細胞活性與哮喘反應中感覺神經元依賴性氣道高反應性的信號之一。

研究表明，TRPV4的SNP與哮喘和慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）發生有關［64-65］。此外，在ASM上，花生四烯酸衍生物或蛋白酶等內源性配體激活TRPV4促進ATP釋放，通過泛連接蛋白離子孔使肥大細胞P2X4依賴性的半胱氨酰白三烯釋放，從而引起ASM收縮，可能是哮喘發生的重要機制［66］。將BALB/c小鼠暴露于甲醛和濕度相對較高的環境中時，會引起肺中TRPV4-p38 MAPK通路激活，導致炎癥加劇，氣道黏液分泌增多，引起過敏性哮喘加重［67］。在慢性哮喘發生過程中，TRPV4還能介導KCa3.1通道調節人支氣管平滑肌細胞增殖，阻斷TRPV4可減弱因KCa3.1激活引起的細胞外Ca2+內流。因此，TRPV4有可能成為治療慢性哮喘的潛在靶標［68］。

2.3 TRP通道與慢性阻塞性肺病

COPD主要影響小氣道和肺實質［69］，ROS或內源性抗氧化損傷等氧化應激是COPD的主要誘因，細胞內線粒體、二氫煙酰胺-腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶和黃嘌呤/黃嘌呤氧化酶系統損傷導致的氧化應激也會導致COPD［70］。另外，炎癥、煙霧、大氣污染、粉塵、過敏、營養不良和植物神經功能紊亂等都可能導致COPD的發生。COPD和哮喘雖均以氣道阻塞為特征，但氣道阻塞在哮喘中是可逆的，在COPD中是進行性的且在很大程度上是不可逆的［47］。

近年有許多研究TRPA1和TRPV1參與此類疾病的相關機制報道，尤其聚焦于TRPA1在此過程中發揮的調控作用。研究表明，COPD患者AEC的TRPA1和TRPV1基因表達顯著升高［71］。此外，香煙煙霧可靶向激活TRPA1誘發COPD，但具體的激活成分尚未闡明［72-73］。Xu等［74］研究發現，香煙煙霧提取物能誘導AEC（A549和Beas-2B細胞）的Ca2+內流，降低抗氧化基因表達，并增強炎癥相關基因表達，促進細胞內和線粒體中的ROS增加；使用TRPA1和TRPV1的抑制劑或基因敲除技術后細胞Ca2+內流減少，同時細胞抗氧化基因mRNA的表達水平提高，細胞內和線粒體中ROS水平明顯降低，能有效阻止線粒體損傷和下游的炎癥反應。此外，香煙煙霧使A549和Beas-2B細胞中Nod樣受體蛋白3（Nod-like receptor protein 3，NLRP3）表達顯著升高，NLRP3介導的IL-1β和IL-18炎癥介質也顯著升高，敲除或抑制TRPA1和TRPV1能降低NLRP3及其介導的炎癥因子的表達［75］。Yap等［76］同樣發現，抑制TRPA1可以降低NLRP3/胱天蛋白酶1炎癥小體復合物、以及IL-8等炎癥因子的釋放。Jian等［77］研究發現，黃酮可以通過調控TRPV1從而抑制香煙煙霧引起的COPD小鼠氣道炎癥反應和氧化應激。

TRPA1通道激活能調控線粒體中Ca2+內流，引起線粒體內ROS升高，導致線粒體功能障礙從而引發哮喘和COPD等慢性疾病［78］。急性線粒體功能障礙中線粒體產生的大量ROS可優先作用于TRPA1，引起TRPA1的N端半胱氨酸修飾，從而激活氣道感覺神經，引發哮喘等疾病［78］。超氧化物和H2O2均可直接激活TRPA1通道；敲除TRPA1后，低濃度H2O2（<10 mmol·L-1）對線粒體無刺激作用，但高濃度H2O2（120 mmol·L-1）對線粒體仍具有刺激作用［79］。

2.4 TRP通道與其他呼吸道疾病

2019年，新型冠狀病毒肺炎（coronavirus disease 2019，COVID-19）在全球蔓延。COVID-19可引起呼吸衰竭等嚴重呼吸系統癥狀。哮喘或COPD等慢性呼吸系統疾病的患者感染COVID-19的風險較高［80］，感染后一個突出特征是細胞因子驅動的炎癥級聯反應被強烈激活。最新研究表明，TRPV4可能是COVID-19導致肺損傷機制的靶標之一，因為感染嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒2（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2）后會導致肺泡毛細血管屏障功能障礙，直接后果是引發肺水腫。而對心源性肺水腫和慢性咳嗽患者的臨床研究表明，抑制TRPV4通道可保護肺泡毛細血管屏障。因此，可考慮將靶向抑制TRPV4作為治療COVID-19的輔助療法［81-82］。同樣，基于TRPV1在呼吸系統炎癥反應中的作用，阻斷TRPV1也可能改善COVID-19患者呼吸系統癥狀［83］。

研究發現，在豚鼠肺纖維化模型中，TRPA1和TRPV1表達均上調［31］；在肺纖維化過程中，激活TRPV4可強化轉化生長因子β1（transforming growth factor-β1，TGF-β1）誘導的肺纖維化中肌動蛋白重塑，并增加α平滑肌肌動蛋白轉錄共激活因子的核易位，加快肺纖維化過程［84］。

TRPM8通常被認為是冷覺感受器［85］，豐富表達于鼻黏膜神經纖維中［25-26］，冷或薄荷醇激活人支氣管上皮細胞中TRPM8截短變異體，引起一系列促炎性細胞因子的表達增強，通過使用TRPM8拮抗劑BCTC或小干擾RNA技術可抑制這種激活作用［86］。近來也有研究發現，冷空氣可通過TRPM8介導的哮喘小鼠AEC中的PKC/NF-κB信號途徑誘導炎癥反應［87］。雖然對TRPM8在呼吸系統疾病中的作用雖知之甚少，但已有研究表明，外界冷空氣的刺激很可能通過激活TRPM8來誘發機體呼吸系統疾病。因此，TRPM8可能是治療鼻炎等呼吸道炎癥的潛在靶標。

3 TRP通道靶向治療藥物

近年來越來越多的研究揭示了TRP在結構和功能上的多樣性，也開展了很多靶向TRP通道的藥物研究臨床試驗。但由于在神經元細胞和多種非神經元細胞中激活TRP通道所引起的機體反應復雜性，加之TRP通道參與的調控機制尚未完全闡明，使靶向TRP通道的藥物研發充滿挑戰。

TRPA1拮抗劑GRC-17536能有效抑制香煙煙霧提取物、巴豆醛、丙烯醛以及AITC誘導的Ca2+內流，也可抑制AITC引起人肺成纖維細胞如CCD19-LU細胞和人肺泡上皮細胞如A549細胞中IL-8的釋放，對檸檬酸引起的豚鼠咳嗽起到很好的抑制效果，目前GRC-17536已進入治療慢性咳嗽的Ⅱ期臨床試驗。TRPA1抑制劑甘草苷（liquiritin）可通過雙重抑制TRPV1和TRPA1通道抑制LPS引起的肺損傷［20］。

TRPV1拮抗劑大多為鎮痛藥，辣椒平（capsaz?epin）是最先發現的可以阻斷由辣椒素引起TRPV1通道開放的化合物，但無法拮抗其他激動劑作用于辣椒素敏感的神經元引起的生物學反應，且具有物種選擇性和非特異性。氨基化合物BCTC［88］、甘氨酰氨類復合物H-Arg-15-15C［89］均可通過阻斷TRPV1發揮鎮痛作用，其中BCTC濃度依賴性地抑制辣椒素誘導的Ca2+內流，是強效的選擇性TRPV1阻斷劑。AMG-517也是高度選擇性的TRPV1拮抗劑，可阻斷所有TRPV1激活模式。JNJ-39729209對辣椒素誘導產生咳嗽的豚鼠模型表現出明顯的鎮咳活性，已進入Ⅰ期臨床試驗［27］。另一種TRPV1拮抗劑GRC-6211（口服）已在骨關節炎和神經性疼痛的治療方面開展了Ⅱ期臨床試驗，但其臨床開發已被暫停，并且未提供詳細信息［27，90］。

目前尚無TRPV4阻斷劑在呼吸系統疾病中作用的相關臨床試驗報道。GSK2798745是一種治療心力衰竭的TRPV4拮抗劑，已進入Ⅱ期臨床試驗，在健康志愿者和穩定心力衰竭患者中耐受良好［91］。TRPV4特異性抑制劑HC-067047可降低5-羥色胺誘導的慢性低氧肺血管收縮的敏感性［92］。TRPM8通道拮抗劑BCTC及其衍生物硫代BCTC，均可抑制薄荷醇誘導的Ca2+內流；另一種TRPM8拮抗劑2-APB，可非特異性、快速可逆地阻斷薄荷醇誘導的TRPM8電流。針對實體瘤患者的TRPM8激動劑D-3263可減少大鼠良性前列腺增生，且不出現限制其耐受性的急性不良反應，已完成Ⅰ期臨床試驗，但后續無相關報道［93］。AMG 333是一種有效且高度選擇性的TRPM8拮抗劑，可作為治療偏頭痛的候選藥物，已進入臨床試驗［94］。

4 結語

近幾十年，慢性咳嗽、哮喘和COPD等呼吸系統疾病呈上升趨勢，闡明這類疾病的具體發病機制以及開發相應治療藥物迫在眉睫。TRP通道能廣泛響應呼吸道感覺神經元、支氣管上皮細胞和肺泡上皮細胞等受到刺激時所釋放的信號，引起細胞外Ca2+內流和組織炎癥等反應，參與調控咳嗽、哮喘及COPD等呼吸系統疾病的發生過程，是呼吸系統疾病治療藥物研發的潛在靶點，近年來靶向TRP通道的藥物開發已進入臨床試驗研究。但由于目前TRP通道在呼吸系統中的具體作用機制尚未完全明確，其靶向治療藥物不可避免地會出現一些不良反應，如Ⅰ期臨床試驗發現，TRPV1抑制劑AMG-517及JNJ-39729209會劑量依賴性地引起健康受試者核心體溫升高［90，95］。對另一種 TRPV1 拮抗劑ABT-102的3個Ⅰ期臨床試驗的藥代動力學/藥效學分析研究中也發現該藥會引起體溫升高［96］。具有快速持久鎮痛作用的AZD1386應用于受試者同樣會影響受試者體溫［97］。因此，TRP各亞型通道在呼吸系統疾病中的調控機制復雜性、在不同種類細胞中的調控方式多樣性、在動物模型與人體中的表達差異性以及在靶向抑制TRP通道后對各組織的影響程度不可控性等均是未來TRP靶向藥物研發應重點考慮的關鍵科學問題，需要該領域研究人員進一步深入研究。