甲基苯丙胺、可卡因和嗎啡成癮對糖代謝的影響及分子機制研究進(jìn)展

溫先檳，白 潔

（昆明理工大學(xué)醫(yī)學(xué)院，云南 昆明 650500）

藥物成癮是一種慢性復(fù)發(fā)性腦疾病，主要表現(xiàn)為強迫性地連續(xù)或定期用藥行為［1］，一旦停藥則出現(xiàn)精神和軀體不適。藥物成癮者為得到藥物不擇手段，給社會帶來安全隱患，使自己和家人背上沉重的經(jīng)濟負(fù)擔(dān)。

成癮藥物主要包括甲基苯丙胺（又稱去氧麻黃堿，methamphetamine，METH）、嗎啡、可卡因、氯胺酮和大麻素等，而其中METH、嗎啡和可卡因濫用一直是威脅全球臨床和公共衛(wèi)生的嚴(yán)重問題［2］。METH和可卡因是中樞神經(jīng)系統(tǒng)（central nervous system，CNS）興奮劑，METH作用時間較長，可卡因作用時間較短。嗎啡對大腦皮質(zhì)痛覺區(qū)有抑制作用，是一種常用的鎮(zhèn)痛藥物。研究表明，多巴胺（dopamine，DA）能、谷氨酸能和γ-氨基丁酸（γaminobutyric acid，GABA）能神經(jīng)系統(tǒng)在藥物成癮中起重要調(diào)節(jié)作用［3-5］，但調(diào)節(jié)機制尚不清楚。最近發(fā)現(xiàn)，DA、谷氨酸和GABA與糖代謝途徑密切相關(guān)。DA可抑制葡萄糖（glucose，Glu）誘導(dǎo)的胰島素分泌［6］。星形膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的谷氨酸循環(huán)和GABA代謝的能量需求主要來自于糖酵解、Glu代謝和乳酸產(chǎn)生［7］。研究發(fā)現(xiàn)，胰島素對中腦腹側(cè)被蓋區(qū)（ventral tegmental area，VTA）的 GABA 受體和α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異唑丙酸受體（alphaamino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid receptor，AMPAR）等具有調(diào)節(jié)作用［8-9］。胰島素可能通過調(diào)節(jié)DA受體、GABA受體和AMPAR影響DA能、谷氨酸能和GABA能神經(jīng)系統(tǒng)的功能，改善藥物成癮引起的糖代謝紊亂。

1 糖代謝與胰島素、PI3K/Akt和AMPK信號通路

糖代謝是指Glu和糖原等糖類物質(zhì)在體內(nèi)生物轉(zhuǎn)化的生化過程，而糖代謝研究主要集中在Glu的代謝。Glu是維持機體內(nèi)所有器官組織正常運行的能量物質(zhì)。因此，保持糖代謝動態(tài)平衡至關(guān)重要。

胰島素和胰高血糖素是調(diào)節(jié)糖代謝動態(tài)平衡的重要激素。胰島素由胰島β細(xì)胞分泌，主要通過誘導(dǎo)脂肪組織形成、骨骼肌糖吸收和肝糖原合成，及抑制肝糖原分解和糖異生等降低血糖水平。胰高血糖素由胰島α細(xì)胞分泌，為胰島素的主要拮抗激素，其主要靶器官為肝、腎和心肌細(xì)胞等。胰高血糖素促進(jìn)肝糖原分解，抑制肝糖原合成，促進(jìn)糖異生和分解，并能促進(jìn)脂肪分解，導(dǎo)致血糖升高（圖1）。

圖1 胰島素調(diào)節(jié)糖代謝的信號通路.P：磷酸化；→：促進(jìn)作用；┤：抑制作用.

1.1 胰島素信號通路

胰島素主要通過磷脂酰肌醇3激酶（phospha?tidylinositol 3-kinase，PI3K）/蛋白激酶 B（protein kinase B，Akt）和AMP活化蛋白激酶（AMP activated protein kinase，AMPK）等信號通路在肝、肌肉和神經(jīng)細(xì)胞中發(fā)揮多種作用［10-12］。

胰島素通過胰島素受體（insulin receptor，INSR）發(fā)揮降血糖作用。INSR是酪氨酸激酶受體的一種，是由2個α亞基和2個β亞基組成的四聚體。INSR底物（INSR substrates，IRS）可被具有激酶活性的β亞基磷酸化，從而結(jié)合具有SH2結(jié)構(gòu)域的蛋白［8-9］。活化的IRS能激活下游的PI3K/Akt信號通路，以及哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of Rapamycin，mTOR）信號通路，從而調(diào)節(jié)Glu代謝［13］。

在CNS，INSR主要分布于內(nèi)嗅區(qū)、下丘腦、大腦皮質(zhì)、小腦和海馬等腦區(qū)的神經(jīng)元和星形膠質(zhì)細(xì)胞中［14］。INSR缺失影響大腦內(nèi)神經(jīng)元的數(shù)量，如DA能神經(jīng)元和GABA能神經(jīng)元，而GABA能神經(jīng)元對胰島素調(diào)節(jié)外周糖代謝起重要作用［15］。胰島素通過PI3K和絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinases，MAPK）通路調(diào)節(jié)線粒體的功能。下丘腦作為調(diào)節(jié)食欲的關(guān)鍵核團(tuán)，對胰島素水平的變化作出應(yīng)答，如在給大鼠側(cè)腦室注射胰島素后，會導(dǎo)致食物攝入量的減少和飽腹感激素的增加［16-17］。而選擇性降低下丘腦INSR表達(dá)，將造成大鼠攝食過度［16］。鼻腔內(nèi)胰島素給藥可提高人腦脊液中的胰島素水平，增強外周胰島素敏感性，抑制內(nèi)源性Glu產(chǎn)生［15］。當(dāng)在神經(jīng)元能量需求超過Glu供應(yīng)時，大腦中的星形膠質(zhì)細(xì)胞將其儲存的糖原轉(zhuǎn)化為Glu，通過葡萄糖轉(zhuǎn)運體1（glucose transporter 1，GLUT1）轉(zhuǎn)運至胞外，從而為神經(jīng)元活動提供Glu［18］。

1.2 PI3K/Akt信號通路

PI3K/Akt通過GLUT4和INSR維持Glu的穩(wěn)態(tài)［19-20］。PI3K能使磷脂酰肌醇二磷酸〔phosphati?dylinositol（4，5）-bisphosphate，PIP2〕被特異性地轉(zhuǎn)化為PIP3，而PIP3通過與Akt的PH結(jié)構(gòu)域結(jié)合，使其活化［21］；活化的Akt通過調(diào)節(jié)糖原合酶激酶3（glycogen synthase kinase 3，GSK3）和細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶（extracellular signal-regulated kinase，ERK）等相關(guān)下游分子增加糖原的生成。同時，磷酸化轉(zhuǎn)錄因子叉頭框蛋白O1使其失活，促進(jìn)糖異生，抑制糖酵解，降低血糖，從而維持Glu的穩(wěn)態(tài)。此外，CNS的IRS/Akt信號通路激活，通過ERK/環(huán)磷酸腺苷反應(yīng)元件結(jié)合蛋白（cAMP-response element binding protein，CREB）/腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（brainderived neurotrophic factor，BDNF）信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，改善胰島素抵抗和認(rèn)知功能障礙，在SH-SY5Y細(xì)胞中能逆轉(zhuǎn)高葡萄糖和氨基葡萄糖誘導(dǎo)的胰島素抵抗［22］。綜上，PI3K/Akt信號通路不僅是糖代謝的重要信號通路之一，還介導(dǎo)多種生長因子作用。

1.3 AMPK信號通路

AMPK即AMP依賴的蛋白激酶，是細(xì)胞能量代謝調(diào)節(jié)的關(guān)鍵分子。AMPK是能量傳感器和調(diào)節(jié)劑，可促進(jìn)組織中ATP的產(chǎn)生，并抑制ATP的消耗途徑。AMPK是異源三聚體復(fù)合體，由催化性α亞單位和調(diào)節(jié)性β和γ亞單位組成。AMP結(jié)合到γ亞單位后，導(dǎo)致復(fù)合體變構(gòu)激活。AMPK是肝激酶B1（liver kinase B1，LKB1）的直接底物，LKB1通過促進(jìn)α亞基上蘇氨酸172位點的磷酸化增強AMPK的磷酸化水平，從而使AMPK激活［23］。AMPK的激活促進(jìn)糖酵解，產(chǎn)生能量，增加了GLUT4的轉(zhuǎn)錄和易位，從而促進(jìn)胰島素將血液中Glu攝入組織細(xì)胞內(nèi)。綜上，LKB1-AMPK通路能通過調(diào)節(jié)肝Glu產(chǎn)生和糖異生，維持Glu穩(wěn)態(tài)［24］。

2 成癮藥物與糖代謝異常

成癮性藥物作用于CNS，導(dǎo)致神經(jīng)遞質(zhì)釋放異常，神經(jīng)遞質(zhì)與糖代謝密切相關(guān)。而CNS的胰島素敏感性降低、糖代謝紊亂均可導(dǎo)致大腦結(jié)構(gòu)與功能改變，這些改變與成癮藥物所致成癮行為有關(guān)。

大腦默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)（default mode network，DMN）是指大腦在無任務(wù)的靜息狀態(tài)下，仍進(jìn)行著某些功能活動的腦區(qū)所構(gòu)成的網(wǎng)絡(luò)，與大腦對內(nèi)外環(huán)境的監(jiān)測和情景記憶的提取等功能相關(guān)。最近研究發(fā)現(xiàn)，無論是急性還是慢性給予成癮藥物，均會導(dǎo)致DA能、谷氨酸能和GABA能神經(jīng)系統(tǒng)適應(yīng)性改變，造成神經(jīng)系統(tǒng)DMN損傷，導(dǎo)致成癮［25］。METH和可卡因通過與多巴胺轉(zhuǎn)運體（dopamine transportor，DAT）和囊泡單胺轉(zhuǎn)運體結(jié)合，干擾DA再攝取和包裝系統(tǒng)，使DA釋放水平上升，從而產(chǎn)生獎賞和依賴效應(yīng)［19-20］。

胰島素的代謝與DA等神經(jīng)遞質(zhì)有關(guān)［15，26］，DA可抑制胰島β細(xì)胞分泌胰島素［27］。胰島素信號通路與成癮相關(guān)信號通路在CNS相互聯(lián)系，如嗎啡可導(dǎo)致VTA區(qū)胰島素生長因子1（insulin growth factor-1，IGF-1）和IRS表達(dá)水平下降，胰島素通過調(diào)節(jié)阿片肽、GABA和內(nèi)源性大麻素等神經(jīng)遞質(zhì)抑制藥物成癮造成的糖代謝異常［8］。重要的是，胰島素還對突觸可塑性具有調(diào)節(jié)作用［28］，而突觸可塑性在藥物成癮中起關(guān)鍵作用［9］。

2.1 METH與糖代謝

METH呈透明結(jié)晶體狀，純品形似冰，俗稱冰毒，是新型毒品的一種［29］。METH濫用可導(dǎo)致血糖水平降低［30］。研究發(fā)現(xiàn)，METH通過抑制胰島細(xì)胞中p-Akt，GSK-3α/β和p-ERK水平，影響胰島素信號通路，導(dǎo)致糖代謝異常［31］。給予SH-SY5Y細(xì)胞不同濃度的METH孵育12 h后，Akt-Ser473磷酸化水平明顯降低，GSK-3α/β磷酸化水平也相應(yīng)降低，GSK-3α/β被激活，抑制胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而導(dǎo)致糖代謝異常［32］。研究發(fā)現(xiàn)，給大鼠ip給予METH（1.5～5.0 mg·kg-1，不斷增加METH劑量，持續(xù)14 d），會降低大鼠心肌細(xì)胞中p-Akt，p-GSK3和p-ERK的水平，引起糖代謝紊亂，進(jìn)一步造成大鼠心肌損傷和凋亡［33］。胰島素可逆轉(zhuǎn)METH引起的條件性位置偏愛（con?ditioned place preference，CPP），抑制METH誘導(dǎo)的大鼠獎賞行為；而胰島素水平降低將增強METH誘導(dǎo)的獎賞效應(yīng)，給予胰島素后，METH獎賞效應(yīng)則被抑制［34］。大鼠連續(xù)7 d，每天雙側(cè)鼻腔內(nèi)給予胰島素0.5 U（2.5 μL），激活胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，可減輕METH引起的認(rèn)知障礙，從而改善METH成癮［35］。綜上所述，METH通過抑制胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，導(dǎo)致糖代謝異常，而胰島素可以改善METH引起的糖代謝紊亂，進(jìn)而治療METH成癮。

2.2 可卡因與糖代謝

可卡因是一種精神興奮類的成癮性藥物，主要作用于伏隔核（nucleus accumbens，NAc）的DA神經(jīng)元末梢，與突觸囊泡中的DAT結(jié)合，降低DAT活性，抑制突觸前膜對突觸間隙DA的再攝取，間接增加NAc區(qū)DA水平；DA水平增高，則可導(dǎo)致D2樣受體調(diào)節(jié)的鉀離子通道的激活，Ca2+內(nèi)流減少，導(dǎo)致胰島β細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度降低，抑制胰島素分泌，而D2樣受體拮抗劑可逆轉(zhuǎn)這一作用［27，36］。也有研究發(fā)現(xiàn)，DA濃度增加可激活D1受體，上調(diào)ERK，Akt和CREB的磷酸化水平［37］，抑制Glu刺激的胰島素分泌。由此可見，可卡因?qū)е碌腄A升高不僅與獎賞效應(yīng)有關(guān)，還與糖代謝密切相關(guān)。大鼠VTA核團(tuán)內(nèi)微量注射胰島素后，抑制可卡因所致的NAc區(qū)DA的釋放和大鼠運動活性的改變，而在VTA核團(tuán)內(nèi)微量注射INSR拮抗劑S961后，則阻斷胰島素這一作用［38］。同樣，大鼠經(jīng)鼻腔內(nèi)給予胰島素，則降低可卡因所致的獎賞效應(yīng)和運動活性［38］。胰高血糖素樣肽1（glucagon-like peptide 1，GLP-1）是一種小腸和孤束核分泌的腦腸肽，促進(jìn)胰島素的分泌。研究發(fā)現(xiàn)，GLP-1受體激動劑唾液素4可抑制可卡因的獎賞效應(yīng)，提示GLP-1受體可能成為可卡因成癮的治療靶點［39］。有研究發(fā)現(xiàn)，可卡因給藥后，獼猴大腦糖利用增加［40］。產(chǎn)前暴露可卡因等精神興奮類物質(zhì)可導(dǎo)致胎兒糖代謝紊亂［41］。這些研究說明糖代謝紊亂與可卡因成癮密切相關(guān)。因此，胰島素可用于治療可卡因成癮。

2.3 嗎啡與糖代謝

嗎啡作為鎮(zhèn)痛類阿片藥物，具有鎮(zhèn)痛和鎮(zhèn)咳作用，長時間使用能導(dǎo)致成癮。嗎啡通過結(jié)合細(xì)胞表面的阿片受體，激活G蛋白偶聯(lián)受體，導(dǎo)致腺苷酸環(huán)化酶活性的降低，鉀離子通道激活和鈣電導(dǎo)下降；嗎啡還具有調(diào)節(jié)磷脂酶C和MAPK信號通路的作用［42］。大鼠嗎啡自給藥模型中，杏仁核內(nèi)INSR的表達(dá)急劇減少，而戒斷后INSR的表達(dá)逐漸恢復(fù)［43］。利拉利汀（linagliptin）是二肽基肽酶Ⅳ的抑制劑，可抑制GLP-1降解，降低血糖。研究發(fā)現(xiàn)，利拉利汀可抑制嗎啡CPP的表達(dá)，促進(jìn)嗎啡CPP的消退，還可抑制嗎啡CPP點燃［44］。此外，有研究發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍通過激活A(yù)MPK，抑制mTOR，P38和MAPK的活性，改善嗎啡誘導(dǎo)的神經(jīng)炎癥和鎮(zhèn)痛耐受［45］。

研究報道，雌性大鼠孕前阿片類藥物暴露增加了其子代代謝綜合征/2型糖尿病的患病風(fēng)險［46］；而在雄性大鼠靜脈注射阿片類藥物后，則引起大腦缺氧和高血糖癥［47］。用正電子發(fā)射斷層掃描成像技術(shù)發(fā)現(xiàn)，青年（4周齡）大鼠嗎啡給藥后，其大腦糖代謝顯著變化，其中胼胝體和右扣帶運動皮質(zhì)區(qū)Glu代謝增加，而右腹側(cè)蒼白球Glu代謝減少；在胼胝體、右扣帶運動皮質(zhì)區(qū)和右腹側(cè)蒼白球中，GLUT3、D2受體和μ阿片的表達(dá)與Glu代謝呈正相關(guān)［48］。綜上所述，嗎啡可通過AMPK信號通路和胰島素信號通路影響CNS糖代謝，導(dǎo)致糖代謝異常；而恢復(fù)糖代謝平衡，可治療嗎啡成癮。

3 結(jié)語

藥物成癮嚴(yán)重危害人體健康，關(guān)系到家庭幸福以及社會的和諧穩(wěn)定，目前缺乏有效安全的治療措施。成癮藥物導(dǎo)致DA系統(tǒng)、谷氨酸系統(tǒng)和GABA系統(tǒng)糖代謝紊亂，也改變了糖代謝穩(wěn)態(tài)。METH、可卡因和嗎啡等成癮藥物通過胰島素、PI3K/Akt和AMPK信號通路抑制GLP-1和GLUT3表達(dá)，導(dǎo)致糖代謝紊亂。然而，成癮藥物通過調(diào)節(jié)糖代謝途徑導(dǎo)致CNS糖代謝紊亂的機制尚不清楚，需進(jìn)一步深入研究。