心血管疾病危險因素的研究：過去、現在和未來

趙冬

心血管疾病是目前人類的首位死亡原因。在眾多心血管疾病中，最為常見且危害最大的是缺血性心臟病和腦卒中，占全球心血管疾病死亡的85%[1]。

預防心血管疾病的有效策略基于對導致心血管疾病發生的主要原因和作用規律的認識、系統理論和實踐經驗。從上個世紀中期開始，心血管疾病逐漸替代傳染病成為人類死亡的主要原因，而人類通過上百年積累形成的應對傳染病的理論、經驗和防治措施均不能有效的應對心血管疾病的流行和危害。和單病因的傳染病作用規律完全不同，心血管疾病急性發病類型是多種外部環境因素和人體內部因素長期相互作用導致的慢性血管損傷突發性進展的結果。這些因素的水平能夠在一定程度上預測急性心血管疾病的發生風險，當去除或改變這些危險因素時，可以有效地降低心血管疾病的發病和死亡風險，其中一些因素和心血管疾病的關系基本符合因果關系的判斷標準，但這些因素在急性心血管疾病的發生上并不具有充要性和必要性，因此統稱為心血管疾病的危險因素，而不是病因因素。近70年來，心血管疾病危險因素的研究隨著人類健康需求的不斷擴展和科學技術的不斷進步而與時俱進，研究成果不斷引領和推動著心血管疾病防治實踐。在認真梳理的基礎上，我認為心血管疾病危險因素的研究按照其特點可以劃分成如下4個概念階段，在一定程度上反映了這個領域研究的過去、現在和未來的研究重點和變化。

第一階段：心血管疾病危險因素概念的提出

早在20世紀40年代末，以冠心病為主的心血管疾病開始在一些歐美國家流行，但導致的原因和作用規律不明，一些病例分析和動物實驗研究不斷提出可能的影響因素，如高血壓、高膽固醇、吸煙等。但缺少前瞻性研究的進一步驗證。因此，歐美國家的臨床和流行病學專家開始建立前瞻性隊列研究，試圖探索冠心病的病因因素，包括著名的美國弗萊明翰研究和“七國”研究等。1959年和1961年，美國弗萊明翰心臟研究主要研究者發表了隊列人群6年的隨訪結果，1959年發表的文章首次報告了弗萊明翰心臟隊列研究對吸煙增加非致死性心肌梗死和冠心病死亡的危險的觀察結果；1961年弗萊明翰心臟研究首次報告了高血壓、高膽固醇和心電圖診斷的左心室肥厚和急性冠心病發病和死亡危險的關聯的前瞻性觀察的結果[2-3]，并在60年代一系列文章中提出和采用了心血管疾病危險因素的概念，明確提出控制這些危險因素對心血管疾病預防的重要意義。弗萊明翰心臟研究是心血管疾病危險因素研究的第一個里程碑。推動了臨床對危險因素干預的必要性和重要性的認識。但由于當時對數據的處理和分析能力有限，評估危險因素的作用基本基于單因素和分層分析，強調各個危險因素的單獨作用，干預策略也針對單個危險因素。比如早期的高血壓指南僅按血壓水平對患者分級，治療決策也基本依據血壓水平[4]。

第二階段：多重危險因素的共同作用和心血管疾病總體危險的評估

隨著計算機技術問世和快速發展，促進了相對復雜的統計學分析方法在心血管疾病危險因素研究中的應用。進一步的研究揭示心血管疾病危險因素常常存在聚集現象，即多種危險因素同時存在于一個個體，且對心血管疾病發病危險的增加具有明顯的協同效應。上世紀70年代美國弗萊明翰心臟研究發表多個危險因素預測冠心病發病危險的初步模型[5]。70年代末期到90年代，基于多重危險因素的心血管疾病風險預測模型和預測工具研究快速進展和不斷完善，可以量化的標識多重危險因素的共同作用，成為個體冠心病總體危險評估的基本工具[6-7]。由于不同地域、種族在危險因素水平、心血管疾病發病率、腦卒中和冠心病在心血管疾病中的構成以及各個危險因素對心血管疾病發病風險的作用強度上存在差異，不同國家或地區開發的心血管疾病發病危險評估公式用于其他人群常常不太適用。從上世紀90年代至今，包括中國在內的許多國家建立了自己的隊列研究，獲得了更適合本國人群的心血管疾病預測方法和預測工具[8-9]。至此，心血管疾病的預防從關注個體單個的危險因素水平發展為關注個體所有危險因素協同產生的總體危險的新階段。各主要危險因素的防治指南也以此為基礎更新，引入了危險分層的概念并以此指導預防和治療決策。我國1999年發布的高血壓防治指南已經推薦了危險分層的方案和依據心血管疾病風險指導治療決策的原則[10]。心血管疾病總體危險的概念極大的改變了心血管疾病的防治實踐。根據個體未來心血管疾病風險高低決定臨床治療干預強度和方式是目前心血管疾病一級預防和二級預防的核心策略。評估發生的心血管疾病總體風險不僅有助于臨床醫師關注患者的多重危險因素狀況并制定個體化的綜合治療策略，最大程度地降低患者心血管疾病發生的總體危險，同時也有助于對患者進行健康教育，提高患者的治療依從性及自我健康管理能力。

第三階段：心血管疾病殘余風險和危險因素

早期心血管疾病危險因素的大量知識和理論促進了治療藥物的研發，并通過大量臨床試驗研究提供了充分的有效性和安全性的證據。這些研究已經在很大程度上轉化為全世界心血管疾病的防治實踐。吸煙、高血壓和膽固醇等主要危險因素的廣泛治療和控制，已經使西方發達國家心血管疾病死亡率出現了持續下降的趨勢[11]。但這些危險因素的控制并未真正阻止心血管疾病的流行。一些國家心血管疾病死亡率的下降趨勢亦停止甚至回升。這一方面因為人群中以肥胖、多重血脂異常和糖尿病為主的代謝危險因素明顯上升，另一方面，傳統的危險因素并不能完全解釋心血管疾病的發病風險，接受傳統危險因素常規干預且達標的人群也依然具有一定的心血管疾病發病死亡風險，這部分風險被稱為心血管疾病的殘余危險[12]。心血管疾病殘余危險的存在激發和促進著新的危險的探索研究。生物學技術快速進步帶來了研究方法的不斷更新，極大的促進了多種新的血脂成分、炎癥因子、促血栓因子和多種代謝因素和遺傳因素與動脈粥樣硬化性心血管疾病發病風險的關聯研究、機制研究和新型藥物的臨床試驗研究。對于心血管疾病殘余危險的認識和評價也促使了對傳統危險因素正常值和干預目標的研究和更新。比如高血壓定義的修正及對低密度脂蛋白膽固醇治療目標值的調整。

心血管疾病殘余危險的認識也帶動了危險因素累積暴露時間與心血管疾病發病風險的關聯研究。青少年和中青年人群心血管疾病危險因素的早期和長期暴露的危害得到更多的關注。這些研究需求推動了中青年人群終生心血管疾病風險的研究和評估工具的開發[13-14]。心血管疾病終生危險評估對于指導中青年人早期生活方式干預和危險因素的早期治療具有重要作用，有利于心血管疾病的早期預防和危險因素的長期管理，我國基于多項中國人群心血管疾病終生危險研究成果，制定了針對中國中青年人群的心血管疾病終生危險評估量表，并已經列入多部臨床和預防指南，用于心血管疾病防治實踐[15]。

第四階段：危險因素的早期預防和血管健康的評估

雖然上述階段心血管疾病危險因素的研究不斷成功的轉化為心血管疾病防治實踐，推動著降壓、降脂和降糖新藥研發和廣泛應用。但以增加這些危險因素的知曉率、治療率和控制率為主要目標的以治為主的策略存在以下問題。（1）患有高血壓、血脂異常、糖尿病和肥胖的絕對人數不斷攀升。例如，中國患有高血壓、血脂異常和糖尿病的人數已經高達數億，需要接受多種藥物終生治療預防心血管疾病的人數越來越巨大；（2）由于這些危險因素升高大部分隱匿發生，常常在檢出時已經造成血管的損害；（3）心血管疾病危險評估是以發生急性心血管疾病事件風險為結局，而不是導致急性心血管事件的血管病變為結局。雖然亞臨床的動脈粥樣硬化病變普遍存在，但血管損傷和治療并沒有作為預防的重點。隨著急性心血管疾病，主要是心肌梗死和腦卒中的救治改善和死亡率的下降，人群老齡化帶來的退行性的疾病的流行正在成為未來巨大的公共衛生問題。越來越多的證據表明血管健康是延遲或緩解退行性疾病的發生（如老年性癡呆）的重要基礎。

這些問題和需求將帶來心血管疾病危險因素研究的重點再次轉移。病因網絡的理論形成和進展使心血管疾病危險因素的研究不再局限于生物學因素的狹隘范圍，將生物學因素歸因于生存環境的宏觀背景之中，從僅關注危險因素本身到關注危險因素形成和流行的環境。更加關注環境因素和生活方式對危險因素形成的作用，科學的評估運動或體力活動、膳食因素和生活環境對個體危險因素水平的影響，研究危險因素的預測和早期預防。干預性研究也將逐漸前移至以預防高血壓、血脂異常、糖尿病和肥胖的發生，避免吸煙的危害的有效方法等原始預防為主的策略[16]。心血管健康狀態的評估、早期病理變化的消除也將成為早期預防研究的重點[17]。

人類近幾十年對心血管疾病危險因素的研究的發展和應用來自于無數科研人員、臨床醫師和生物醫藥產業生命至上的精神和不懈的堅持和努力，研究成果已經給人類健康帶來巨大福音，未來的研究將會給人類健康帶來更多新的希望。

利益沖突：作者聲明不存在利益沖突