冠心病和糖尿病“共病”管理中的干預靶點
——代謝性炎癥的作用機制探討

夏經鋼綜述，尹春琳審校

冠心病和糖尿病是臨床常見的慢性病，發病率和致死率仍逐年上升，嚴重危害人類健康，二者關系非常密切，近年的指南推薦已經發展為由心內科醫師和內分泌醫師控制多重危險因素的管理策略，在糖尿病致動脈粥樣硬化的發病機制方面，代謝性炎癥機制取得新進展，本文作一綜述，詳細闡述相關內容，為進一步改善冠心病和糖尿病共病患者的預后提供理念更新、機制探索和臨床決策的新思路。

1 冠心病與糖尿病的“共病”管理

冠心病和糖尿病是嚴重危害人類健康的兩個慢性病，二者密切相關。冠心病患者中有近35%合并糖尿病，糖尿病患者中有近50%死亡原因為心血管疾病[1]。中國2019年心血管健康與疾病報告顯示，冠心病患者1 100萬，心血管疾病死亡占城鄉居民總死亡原因的首位，中國心血管疾病已成為重大的公共衛生問題[2]。糖尿病發病率逐年上升，目前我國糖尿病患者占總人口超過10%，2007～2017年十年間糖尿病患病率由9.7%增加至11.2%[3]。糖尿病較非糖尿病患者更易發生血脂代謝紊亂，二者協同作用可進一步增加糖尿病患者的冠心病風險[4]。合并糖尿病的冠心病患者常伴有高血壓、高脂血癥、慢性腎功能不全，冠狀動脈多為三支彌漫、鈣化病變，發生急性心肌梗死（AMI）時梗死面積大，更易發生惡性心律失常、心力衰竭及心臟破裂，強化藥物和介入治療后血管再狹窄率和血栓發生率仍高，預后仍差[5]。近年國際和國內學者逐漸認識到了冠心病與糖尿病共病管理的重要性[6]，由以往的單一血糖控制發展為控制血糖、體重、血脂、血壓和戒煙等的綜合管理理念，一方面將糖尿病確定為冠心病危險分層中極高危風險，同時將心血管疾病的評估引入血糖管理的路徑中。本團隊的臨床研究表明，患者對冠心病和糖尿病相關知識知曉率低、依從性差、血糖控制率低、達標率低，可能是其預后差的主要原因之一，血糖是控制血壓、血脂、戒煙等危險因素后容易被忽視的重要危險因素[7]。鑒于此，深入研究糖尿病致動脈粥樣硬化的發病機制具有重要意義，代謝性炎癥機制是近年研究的重要進展，將成為實施“共病”管理的共同通路，研究中的潛在新靶點將為臨床轉化和藥物的研發提供依據。

2 糖尿病致動脈粥樣硬化的代謝性炎癥機制

2.1 冠心病是膽固醇代謝異常為“土壤”的慢性炎癥性疾病

冠心病是脂質代謝紊亂導致內皮損傷形成的慢性病。盡管冠狀動脈血運重建輔以強化藥物治療顯著改善患者的預后，但AMI后主要不良心臟事件的發生率仍不容樂觀，其1年主要不良心臟事件為10%～12%，3年的主要不良心臟事件為18%～20%。人們逐漸發現慢性炎癥在動脈粥樣硬化中發揮重要作用。研究比較明確的具有促進炎癥發生的細胞因子包括白細胞介素6（IL-6）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）、C反應蛋白（CRP）和白介素1β（IL-1β）等，當脂質沉積在血管壁時，內皮損傷觸發了這些細胞因子，進一步破壞內皮，通過正反饋使炎癥反應逐步放大，內皮細胞進一步破壞和平滑肌細胞遷移，即啟動動脈粥樣硬化、斑塊出現性質改變，最終斑塊不穩定，導致心肌梗死。CRP和IL-6是不良心臟事件的預測因子[8]。IL-1β 是促進動脈粥樣硬化炎癥反應的標志性因子[1]，不僅能夠激活巨噬細胞，還能夠激活CRP和IL-6等多種促炎因子。CANTOS研究以患有AMI并高敏CRP＞2 mg/L的臨床穩定性冠心病為研究對象，經抗人IL-1β 單克隆抗體治療后，高敏CRP水平顯著降低達39%，對血脂水平無影響，但復合終點事件（心血管死亡，非致死性心肌梗死和腦血管病）較安慰劑組降低15%[9]，未能降低全因死亡率，CANTOS研究進一步證實了慢性炎癥參與了AMI的發病機制。因促炎因子IL-1β 具有促進多種促炎因子的重要作用，尋找IL-1β 上游的信號通路及可能干預的靶點成為當前研究的熱點。

2.2 巨噬細胞免疫代謝炎癥機制在動脈粥樣硬化作用的研究現狀

免疫和代謝是機體的基本需求，二者具有協同作用。在動脈粥樣硬化發生發展以及斑塊破裂血栓形成過程中，巨噬細胞發揮了至關重要的作用[10]。巨噬細胞來源于骨髓分化的單核細胞進入循環后滲入組織并根據其微環境進行分化，通過分泌促進炎癥反應的細胞因子和抑制炎癥反應的細胞因子的平衡而維持組織內穩態。在高脂高糖狀態下攜帶大量低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）在血管壁沉積，循環中的單核細胞通過其表面的清道夫受體與氧化型低密度脂蛋白（Ox-LDL）的高親和力而將Ox-LDL吞噬，分化為動脈組織的巨噬細胞，進而成為泡沫細胞，形成了動脈粥樣硬化脂質條紋等的病理改變，同時分泌促進炎癥反應的細胞因子，巨噬細胞為了實現促炎反應的功能改變，其體內的糖、脂肪和氨基酸等代謝狀態也發生了相應的改變，以產生巨噬細胞激活需要的能量原料。近年研究認為免疫細胞代謝途徑的改變是免疫細胞生存、生長和實現功能改變以適應環境改變的強大驅動力，是實現功能改變的總開關，二者的相互作用可能是機體穩態調節的核心機制，對疾病的發生發展具有調控作用[11]。

Warburg效應是一位德國學者于上世紀20年代初在腫瘤細胞中發現的糖代謝重編程現象，即葡萄糖在充分氧氣狀態下三羧酸循環氧化磷酸化受到抑制，糖酵解途徑被代謝生成乳酸的過程反而增強的病理代謝過程，被稱為有氧糖酵解，是腫瘤細胞能量代謝顯著特征之一，雖然糖酵解產生三磷酸腺苷(ATP)較少，但代謝速率是線粒體氧化磷酸化速率的100倍，因而更能滿足腫瘤細胞能量代謝需求[12]。近年發現動脈粥樣硬化中活化的巨噬細胞也存在Warburg效應[13]。葡萄糖進入細胞在糖酵解中的一系列輔酶的作用下代謝為磷酸烯醇式丙酮酸，在糖酵解的最后一步由丙酮酸激酶（PK）催化生成丙酮酸，丙酮酸的下游代謝方式由代謝途徑決定。人類肌肉型PK分為兩個同工酶PKM1和PKM2，其中PKM2為主要表達形式。PKM2由二聚體和四聚體組成，二聚體以低活性形式存在，使丙酮酸經乳酸脫氫酶A催化生成乳酸；四聚體以高活性形式存在，使丙酮酸向氧化磷酸化、三羧酸循環代謝方式轉化。在高脂高糖等相對缺氧和氧化應激狀態下，低活性的二聚體PKM2顯著增多，激活損傷相關模式分子Ox-LDL等與巨噬細胞膜表面的TOLL樣受體4（TLR4）結合，通過激活核因子κB（NF-κB）上調低氧誘導因子1（HIF-1α）的表達，并促進二聚體PKM2向細胞核內轉移，使其與HIF-1α 形成復合體，與IL-1β效應器結合，促進IL-1β 的轉錄[14]，繼而增加單核/巨噬細胞上的葡萄糖轉運體1（GLUT1）數量，使巨噬細胞增強葡萄糖的攝取能力，進而釋放大量的促進炎癥反應細胞因子，導致有氧糖酵解效應進一步放大[14]。PKM2是糖酵解中最后一步的關鍵限速酶，其二聚體和四聚體兩種形式的轉化對下游的炎癥分子表達具有重要的調控作用，是糖代謝重編程的核心標志物之一，是潛在新靶點[15]。

當免疫細胞遇到微環境的變化會形成由多種寡聚蛋白組成的信號細胞器，被稱為“超分子組裝中心”，是驅動細胞反應的亞細胞信號位點，對執行細胞功能發揮重要作用，包括Mydd小體，炎癥小體和應激顆粒。

Mydd小體主要由多個白細胞介素-1受體相關激酶（IRAK）家族成員和髓樣分化因子88（MyD88）組成[16]。MyD88是TRL4信號通路從上游向下游傳遞的關鍵轉接分子,因而在疾病的發生機制中具有重要作用，IRAK緊密結合用于招募泛素連接酶TRAF6，后者作為Mydd小體形成的開關，招募IκB激酶ε（IKKε）和TANK結合激酶1（TBK1）促進Mydd小體形成。最新的研究發現，MyD88-TBK1為內容的Mydd小體形成促進糖酵解生成，并且具有IKKε-TBK1依賴性[17]；IKKε-TBK1抑制劑amlexanox在肥胖和CRP水平高的糖尿病人群中具有降低血糖，降低糖化血紅蛋白，消耗能量，降低體重等改善代謝的作用[18]；與非糖尿病患者比較，糖尿病患者的單核細胞感知自身DNA的能力更強，其依賴TBK1釋放更多的促炎細胞因子[19]，因而TBK1對糖酵解-炎癥具有調控作用，可能成為減輕糖尿病致動脈粥樣硬化的新靶點。

研究最為廣泛的炎癥小體是核苷酸結合寡聚化結構域樣受體蛋白3（NLRP3）炎癥小體[20]，可經半胱氨酸天冬氨酸特異性蛋白酶-1（caspase-1）催化，促進前體IL-1β 生成IL-1β，促進前體IL-18生成IL-18。NLRP3炎癥小體的組成成分中，關鍵部分是caspase-1，也是IL-1β 的轉換酶，促進前體IL-1β 和前體IL-18的切割形成成熟的IL-1β 和IL-18，參與人體免疫，促進炎癥反應，故NLRP3炎癥小體是IL-1β 等炎癥標志物的主要來源，在動脈粥樣硬化中發揮重要作用。

應激顆粒的形成是細胞的一種保護機制，當真核細胞受到氧化應激等環境的刺激時，細胞中信使RNA的翻譯停止，并通過多種蛋白因子的幫助運輸到胞質中形成的致密顆粒，即為應激顆粒，是細胞適應性的調節機制，具有抗氧化作用[21]，RasGAP SH3結構域結合蛋白1（G3BP1）是應激顆粒的標志性分子，在應激顆粒的組裝形成中具有開關作用[22]。當細胞處于應激的狀態下，為了保持穩態，通過“超分子”的組裝方式完成自身的存活或死亡的調控。當細胞質中形成應激顆粒時，細胞將在應激狀態中存活；當細胞質中形成NLRP3炎癥小體時，細胞會激活程序性的炎癥壞死，應激顆粒和NLRP3炎癥小體的組裝都需要DDX3X的參與，DDX3X是“存活”和“程序性的炎癥壞死”的共同競爭信號分子，故應激顆粒和NLRP3炎癥小體之間的相互關系是決定細胞命運的新機制[23]，在動脈粥樣硬化中維持炎癥微環境的穩態發揮重要作用。

糖尿病致動脈粥樣硬化并發癥的發病機制中，氧化應激和胰島素抵抗相關代謝紊亂是兩個重要方面，二者相互作用導致更多的炎癥反應[24]。在本團隊進行有關糖尿病對冠狀動脈粥樣硬化作用的免疫代謝炎癥機制的研究表明，糖尿病使AMI的梗死面積顯著增加，血清單核細胞PKM2、NLRP3、IL-18和IL-1β 蛋白表達顯著增加，而G3BP1蛋白表達顯著下降；體外細胞研究中，單核細胞系誘導為巨噬細胞后，與高脂誘導比較，高糖高脂誘導組PKM2、NLRP3、IL-1β 和IL-18蛋白表達顯著增加，G3BP1蛋白表達顯著降低，2-脫氧-D-葡萄糖（己糖激酶的特異性抑制劑）下調NLRP3、IL-1β和IL-18蛋白表達，上調G3BP1蛋白表達[25]；在糖尿病冠狀動脈粥樣硬化豬模型中發現，與正常飼料喂養的對照組比較，糖尿病模型豬冠狀動脈內膜NLRP3、IL-1β 和IL-18蛋白表達顯著增加，具有抗炎作用的IL-10蛋白表達顯著下降[26]。可見，PKM2-NLRP3炎癥小體/ 應激顆粒相關代謝-炎癥信號通路在糖尿病致動脈粥樣硬化中具有重要作用。

3 糖尿病治療藥物的指南推薦更新

近年來糖尿病相關防治指南推薦了改善心血管結局的藥物，其中主要包括兩類代表性的藥物，一是胰高糖素樣肽1受體激動劑（GLP-1RA），具有減少心血管死亡的作用，GLP-1RA除了控制血糖以外，還可以通過減少腰圍、體重指數和調脂等方式改善代謝指標[27]，在機制方面，通過減輕氧化應激、炎癥反應和改善內皮功能[28]等發揮額外的心血管保護作用；二是鈉-葡萄糖共轉運蛋白2（SGLT2）抑制劑，具有改善心臟功能、保護腎臟功能、抑制泡沫細胞形成和巨噬細胞浸潤、維持斑塊的穩定性、抑制斑塊進展等的作用[29]。本團隊近期的大動物實驗表明，GLP-1RA能夠通過控制血糖和減少代謝-炎癥反應[下調PK—NLRP3相關信號通路表達]以減輕糖尿病動脈粥樣硬化豬模型支架置入后的內膜增生[30]。

冠心病和糖尿病的共病管理是慢病管理在理念和指南推薦方面的新進展，需要臨床心血管內科醫師和內分泌科醫師協同防治，有效控制多重危險因素，以改善預后為目標，任重道遠；免疫代謝是新興學科，臨床和前臨床的動脈粥樣硬化方面，特別是糖尿病高血糖的作用研究較少。巨噬細胞的代謝炎癥在動脈粥樣硬化發生、發展中的作用機制，目前仍不清楚，亟待闡明，目前研究處于早期階段，能否在炎癥的上游，即代謝水平發現潛在新靶點，并明確干預效果，為臨床轉化和藥物的研發提供依據，助力冠心病和糖尿病的共病管理，進一步改善患者的預后，是今后該領域研究的方向。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突