杜惠蘭論治子宮內膜容受性低下經驗?

孫 瑩， 張拴成， 管鳳麗， 杜惠蘭,2,3△

(1.河北中醫學院， 石家莊 050200；2.河北中醫學院中西醫結合學院， 石家莊 050200；3.河北省中西醫結合肝腎病證研究重點實驗室， 石家莊 050200)

子宮內膜容受性是指子宮內膜允許囊胚定位、黏附到上皮細胞，以及侵入到內膜基質的能力[1-2]。良好的子宮內膜容受性對于胚胎植入及著床后的胚胎發育起關鍵作用。臨床上影響子宮內膜容受性的因素有：子宮內膜過薄、子宮內膜息肉、子宮肌瘤、子宮內膜炎、子宮內膜異位癥、卵巢早衰、多囊卵巢綜合征、輸卵管積水等，這些因素均能通過影響子宮內膜厚度、血供、形態或導致宮腔黏連降低子宮內膜容受性[3-6]。此外輔助生殖技術常用的促排卵方案使排卵前后子宮內膜發育不同步，易致容受性降低，著床期提前結束，不能獲得滿意妊娠率。據統計，胚胎種植失敗原因中，子宮內膜容受性因素約占2/3[7-8]。子宮內膜容受性低下則子宮對胚胎植入的敏感性下降，自然受孕能力及輔助生殖能力均會受到影響。目前本病尚無標準治療方案，多從增加子宮內膜厚度及改善子宮內膜血流等方面入手，采用激素調節、阿司匹林等藥物治療，輔以宮腔灌注、手術治療如宮腔鏡內膜清創術、輸卵管切除/結扎術等。西醫治療本病針對性較強，但藥物治療具有一定的副作用，手術治療則存在宮腔操作所致內膜機械性損傷和感染風險。

中醫古籍中并無子宮內膜容受性低下的病名，根據臨床表現將其歸屬于中醫“不孕癥”“月經過少”“月經后期”等范疇。杜惠蘭教授對子宮內膜容受性低下有其獨特見解，現總結如下。

1 病因病機

腎為先天之本，腎所藏之精是構成人體的基本物質，腎精化生的腎氣是機體功能活動的原動力，腎氣又分腎陰和腎陽。杜惠蘭認為子宮內膜增長和分泌主要以腎精為基礎，在腎陰的濡養及腎陽的溫煦下發生周期性變化。腎之陰陽充足、平衡，天癸泌至有節，氣血充沛，沖任暢達，在著床窗口期胞宮陰陽氣血完備時，子宮內膜容受性最佳，妊娠率才能提高。腎為氣血之根，若腎氣虧虛，精血乏源，則子宮內膜無以充養；腎陰為人體一身陰液的根本，若腎陰不足，精虧血少，則子宮內膜失于滋養；腎陽為一身陽氣之根，若腎陽不足，臟腑失于溫煦，則子宮內膜失于溫養。腎為沖任之本，沖任的通盛以腎氣盛為基礎，腎虛致氣血虧虛，沖任胞宮失養，子宮內膜容受性低下。肝藏血，主疏泄，因婚久不孕，情志不暢，憂思過度，肝氣郁結，疏泄失調，血行不暢，瘀血阻于沖任胞脈，不能充養子宮內膜。經行產后，氣虛血瘀，或攝生不慎，感寒熱邪氣成瘀，或金刃手術損傷胞脈胞絡致瘀，瘀滯沖任胞宮，子宮內膜失養，故而容受性低下。因此，本病的病位在胞宮，與腎、肝等臟腑密切相關。病機以腎氣虧虛、陰陽失和、沖任胞宮失養為本，氣郁血瘀、沖任胞宮阻滯為標，辨證分為腎氣虛證、腎陰虛證、腎陽虛證、肝郁證、血瘀證。又因病機復雜，故本病虛實錯雜兼見，虛多實少。

2 治法

杜惠蘭治療本病強調治病求本，審因論治，注重整體與局部、辨病與辨證相結合。根據對本病病機的認識，采用補益腎氣、滋補腎陰、溫補腎陽、疏肝解郁、活血調經等治法，尤其重視補腎，因腎為五臟之本，腎虛可致肝郁、脾虛、血瘀。一項對子宮內膜容受性低下的中醫證型分布研究發現，其臨床證型主要為腎虛血瘀證，以腎虛為主，兼有血瘀的癥狀[9]。杜惠蘭團隊證實補腎法可改善體外受精-胚胎移植(in vitro fertilization-embryo transfer，IVF-ET)胚胎著床反復失敗患者的子宮內膜組織形態，促進胞飲突的發育及形成，促使子宮內膜間質與腺體同步，最終使子宮內膜于“種植窗”達到最佳容受狀態，同時可通過促進子宮內膜血管新生，增加子宮內膜血供，從而改善子宮內膜容受性[10-11]。因此，本病的治療方法應為補虛和通調。補虛以補益腎氣為主，通調以疏肝活血為主。不論補虛或通調，總使機體陰陽調和，沖任胞脈氣血調暢，以備種子育胎。

3 辨證用藥規律

3.1 補益腎氣，填精益髓

腎為五臟之本。腎氣充足旺盛，腎精豐盈充實，氣血調和，沖任充盈，子宮內膜得以正常增長與分泌?；颊邤的瓴辉?，病久及腎，致腎氣不足；腎與胞宮相系，多次宮腔操作史，金刃損傷胞宮胞脈、傷及腎氣；多次降調促排史耗傷腎精，腎精虧虛則化生腎氣不足，精不化血則沖任虛衰、胞宮失養，難以受孕。臨床多表現為不孕，月經量少，色黯，頭暈耳鳴，腰膝酸軟，小便清長，舌淡黯，苔薄，脈沉細。辨證屬腎氣虛，以補益腎氣、填精益髓為治療原則，采用毓麟珠加減，藥物有黨參、白術、白芍、當歸、川芎、熟地黃、山藥、山茱萸、菟絲子、杜仲、炙甘草等。腰膝酸軟甚者，加淫羊藿、桑寄生補腎強腰；神疲乏力者，加炙黃芪以補氣；正值經期、月經量少者，加桃仁、川牛膝、紅花、益母草等以活血調經。

3.2 補腎益陰，滋養沖任

《素問·六節藏象論篇》曰：“腎者主蟄，封藏之本，精之處也?！蹦I是封藏生殖之精的臟腑，主宰人體生殖活動。腎主藏精而化血，具有濡養作用，子宮內膜在腎陰的滋養下得以增長。腎水不足，子宮內膜失于滋養，故容受性低下?？刂菩猿倥怕训倪^程是迅速消耗腎精的過程，腎精的急劇匱乏使化生腎陰的物質基礎喪失，故腎陰不足、精血虧少、胞宮胞脈失養，臨床多表現為不孕，月經提前，量少，色鮮紅，頭暈耳鳴，腰膝酸軟，口燥咽干，五心煩熱，舌紅苔少，脈細數。辨證屬腎陰虛，以補腎益陰、滋養沖任為治療原則，采用養精種玉湯加減。藥物有熟地黃、山藥、山茱萸、白芍、當歸、川芎、枸杞子、紫河車、女貞子、菟絲子等。手足心熱明顯者加地骨皮、牡丹皮以滋陰清熱；口燥咽干者加石斛、麥冬以滋陰潤燥；陰虛火旺明顯者加黃柏、知母以滋陰降火；脫發明顯者加制何首烏以補益精血。

3.3 溫腎助陽，調理沖任

張景岳提出“命門為元氣之根，水火之宅”“天非此火不能生物，人非此火不能有生”理論，強調命門之火、腎主生殖的作用?！妒備洝吩疲骸皨D人所以無子者，沖任不足，腎氣虛寒也。[12]”腎陽為一身陽氣之根，五臟陽氣非此不能發，具有溫煦作用，子宮內膜在腎陽的溫煦下得以分泌。腎陽不足，沖任氣血虧虛，子宮內膜發育延遲，黃體中期腺體和基質發育不同步，故子宮內膜容受性低下，著床期提前結束，妊娠率較低。臨床多表現為不孕，月經后期，量少色淡，帶下量多質稀，腰痛如折，畏寒肢冷，性欲低下，小便頻數，舌淡，苔白滑，脈沉細而遲或沉細無力。辨證屬腎陽虛，以溫腎助陽、調理沖任為治療原則，采用溫胞飲加減。藥物有熟地黃、山藥、山茱萸、白術、菟絲子、巴戟天、補骨脂、杜仲、淫羊藿、肉桂等。畏寒、四末冷者，加桂枝、艾葉以溫通經脈；夜尿頻數者，加金櫻子以補腎縮尿；大便不成形者，加肉豆蔻、炒白扁豆、炒白術以健脾益氣。

3.4 疏肝解郁，理氣調經

女子以肝為先天，肝氣平和以利種子?！陡登嘀髋啤しN子》曰：“婦人有懷抱素惡不能生子者，人以為天心厭之也，誰知是肝氣郁結乎？[13]”患者多年不孕，盼子心切，而求醫過程是一個痛苦、昂貴、歷時較長的情感折磨過程，亦往往經受家庭、社會等各種壓力，患者極易肝氣郁結，心神不寧。加之IVF-ET患者多存在緊張、焦慮情緒。肝失疏泄，情志抑郁可導致氣血失調，瘀滯胞宮胞脈，子宮內膜容受性下降。臨床多表現為不孕，月經量少，經前乳房脹痛，胸脅不舒，情志抑郁，或煩躁易怒，舌質紅，苔薄，脈弦。辨證屬肝郁證，以疏肝解郁、理氣調經為治療原則，采用開郁種玉湯或逍遙散加減。藥物有當歸、白芍、柴胡、白術、茯苓、牡丹皮、香附、炙甘草等。若性急易怒者，加梔子、赤芍以清肝熱；易生悶氣者，加玫瑰花、合歡花以疏肝郁；經前乳房脹痛者，加枳殼、陳皮以理氣行滯；伴舌有芒刺或正值經期月經量少者，方選血府逐瘀湯或膈下逐瘀湯。

現代研究，杜惠蘭團隊證實，逍遙散可增加IVF-ET胚胎著床反復失敗患者的子宮內膜血供[10]；通過改善超促排卵小鼠子宮內膜形態、胞飲突形態和數量，從而有利于提高子宮內膜容受性[14]。

3.5 活血化瘀，止痛調經

經行產后或試管移植失敗后，攝生不慎，感受寒邪，血為寒凝，胞脈阻滯，沖任氣血不暢；七情內傷，氣滯血瘀，可使胞宮胞脈不暢；陰虛內熱，血熱迫血妄行，血溢脈外則成瘀；腎氣虧損，無力推動血液運行，血行不暢則瘀阻脈絡，以上均可致胞脈胞絡瘀滯不通，子宮內膜失于充養，從而使容受性降低。臨床多表現為不孕，月經后期，量少，色紫夾塊，經行腹痛，舌紫黯或邊有瘀點瘀斑，脈弦澀。辨證屬血瘀證，以活血化瘀、止痛調經為治療原則，采用少腹逐瘀湯加減，藥物有小茴香、干姜、延胡索、沒藥、當歸、川芎、肉桂、赤芍、蒲黃、五靈脂等。若小腹冷痛者，加烏藥、吳茱萸以溫經散寒；若小腹、胸脅脹痛者，方選膈下逐瘀湯加減以行氣活血、祛瘀通經；瘀久化熱，出現口渴欲飲、失眠多夢等熱象者，方選血府逐瘀湯加減以活血化瘀。

本病病機復雜，臨床多見虛實夾雜或多臟同病之證。如腎為五臟之本，氣血之根，腎虛脾失充養可致脾腎兩虛；母病及子，肝腎同源引起腎虛肝郁；腎陽虛，血脈失于溫煦則易生瘀滯，引起陽虛血瘀。故可見腎虛肝郁證、陽虛血瘀證、脾腎兩虛證等，治療時多以補腎為主，兼以健脾、疏肝、活血，臨證時當細心辨識，標本兼治。

4 典型病案

馮某，女，33歲，2017年11月20日初診：主訴2次IVF-ET失敗史，欲中藥調理后再次移植?；颊呓Y婚8年，孕3產1，2012年剖宮產1女嬰，體健，2013年、2015年因意外妊娠而行人工流產術?，F有生育要求，未避孕未孕2年。2016年曾連續監測婦科B超示子宮內膜薄。2017年初因子宮內膜薄行宮腔鏡下子宮內膜活檢，病理示正常子宮內膜，余抗體、染色體、甲功、性激素等檢查均未見明顯異常，男方精液常規正常。2017年2月經促排后取卵2次，共取卵13枚，配成3枚囊胚，4枚凍胚，胚胎質量佳。2017年4月因胚胎未著床而移植失敗，移植前內膜厚約7.7 mm。2017年7月再次移植，移植45 d左右出現流產，移植日查子宮內膜厚7.3 mm，考慮子宮內膜容受性低下。現欲中藥調理子宮內膜容受性，擇期移植。現用藥補佳樂3 mg，Tid；金鳳丸10 粒，Bid；芬嗎通(白片)1 片，陰塞。月經初潮14歲，平素月經規律，4/28～31 d，量少色紅，偶夾血塊，伴經行腰酸，經前乳房脹痛。末次月經2017年11月3日，3 d凈。平素患者性情抑郁，善太息，腰酸，納寐可，大便偏干，小便調，舌紅少苔，脈沉細。西醫診斷子宮內膜容受性低下(薄型子宮內膜)，中醫診斷不孕癥，辨證屬腎虛肝郁證，給予滋陰補腎、疏肝解郁、活血調經之法。處方：養精種玉湯合逍遙散加減。方藥：熟地黃20 g，山藥15 g，山茱萸15 g，枸杞子12 g，女貞子12 g，紫河車10 g，阿膠10 g(烊化)，柴胡10 g，白芍10 g，香附10 g，丹參10 g，牡丹皮10 g，當歸10 g，川芎10 g，桑寄生15 g，淫羊藿10 g，炙甘草6 g，7劑水煎服，每日1劑，早晚分服。

2017年11月27日二診：患者訴服藥后大便干較前好轉?，F月經將至經前乳房脹痛，余無不適，納寐可，二便調，舌紅苔薄，脈沉細。經前給予活血通經之法，方用膈下逐瘀湯加減：桃仁10 g，紅花10 g，香附10 g，柴胡10 g，郁金10 g，當歸10 g，白芍10 g，川芎10 g，牡丹皮10 g，枳殼10 g，烏藥10 g，延胡索10 g，王不留行10 g，益母草12 g，炙甘草6 g，7劑水煎服同前。

2017年12月4日三診：患者訴2017年12月1日月經來潮，此次月經量較前增多，色紅有小血塊排出，現為月經第4天，月經基本干凈，舌脈同前。現值經后期血?？仗?，在基礎方上酌加滋陰養血之品以滋養內膜：熟地黃20 g，山藥15 g，山茱萸15 g，枸杞子12 g，女貞子12 g，墨旱蓮12 g，紫河車10 g，阿膠10 g(烊化)，當歸10 g，菟絲子15 g，香附10 g，柴胡10 g，白芍10 g，丹參10 g，炙甘草6 g，7劑水煎服同前。

此后患者遵醫囑定期復診，隨癥加減。若無明顯不適，杜惠蘭則依據女性月經周期的特點，經后期滋腎陰以促進子宮內膜的增長和修復，酌加紫河車、覆盆子、墨旱蓮等；經間期行氣活血，酌加丹參、枳殼、石楠葉等；經前期溫腎陽以促進子宮內膜的轉化和分泌，酌加杜仲、巴戟天、淫羊藿、桑寄生等；行經期活血通經，酌加益母草、川牛膝、桃仁、雞血藤、王不留行、莪術等，患者規律口服中藥調理3個月經周期。

按：此患者年近五七，腎水始衰，且有2次IVF-ET失敗史，多次促排、取卵史，反復宮腔操作史及大量使用激素耗傷腎精，精血虧虛，沖任胞宮失養，致使子宮內膜容受性低下，表現為薄型子宮內膜。中醫認為腎藏精，肝藏血，肝腎同源。本例腎精虧虛，不能涵養肝木，引起肝失疏泄，故見腎虛肝郁之證。故采用滋陰補腎、疏肝解郁、活血調經之法，使腎精得充，肝體得養，沖任氣血調暢，子宮內膜容受性得以改善。2018年3月17日移植2枚囊胚。3月31日查人絨毛膜促性腺激素2399 mIU/mL，雌二醇530 pg/mL，孕酮30.82 ng/mL。自移植日起口服中藥保胎至孕3個月，于2018年12月10日剖娩1女嬰，體健。

5 結語

杜惠蘭臨證時指出，子宮內膜容受性低下的核心病機以腎虛為本，氣郁、血瘀為標，故臨床辨證多屬腎虛證、肝郁證和血瘀證，但由于本病病機復雜，臨床仍可見臟腑兼夾證或虛實錯雜證。故治療本病應遵循審因論治尤重補腎，病證結合，重在辨證的原則，以補腎為主兼以疏肝活血，臨床療效顯著。杜惠蘭治療本病擅與西醫相輔相成，為子宮內膜容受性低下患者帶來福音。