卵巢儲備功能下降的中醫研究進展?

王月嬌， 徐蓮薇， 劉小菲， 單 鑫， 高銘璟， 劉 洋， 趙 莉

(上海中醫藥大學附屬龍華醫院， 上海 200032)

卵巢儲備功能下降(decline in ovarian reserve，DOR)指卵巢內卵母細胞的數量減少和(或)質量下降，同時伴有抗苗勒管激素(antimullerian hormone，AMH)水平降低、竇卵泡數減少、FSH水平升高，患者生育能力下降[1]。DOR臨床可有月經后期、經量減少等表現，本病進一步發展可產生月經頻發或月經稀發、閉經，甚至導致卵巢早衰、生育能力喪失。卵巢儲備功能下降病因暫不明確，普遍認為其產生是多因素所致，基因損傷、染色體異常、自身免疫損傷、手術損傷、放化療、感染等是導致DOR產生的主要因素，環境及心理失調、生活習慣不良或不良嗜好亦可促進DOR的發生發展[2-10]。有研究認為，多種原因所致的卵巢功能相關基因通路調控紊亂，可導致卵巢顆粒細胞異常增殖或凋亡、卵泡發育不良、優勢卵泡形成減少，從而導致卵巢儲備功能下降[11-13]。西醫學對DOR并無特效治療，一般以調節生活方式、干預心理狀態、激素補充治療為主。本病有發展成為卵巢早衰的可能，對于育齡期女性可影響其生育功能，治療較為棘手。

DOR屬于中醫學“月經后期”“月經過少”“經期延長”“臟躁”等范疇，其病因病機多由稟賦不足、后天失養、久病勞損、情志失調等導致腎精不足、天癸不生、沖任失調所致，并伴有肝郁、脾虛、血瘀等證。中醫學辨證施治、整體治療，通過調節臟腑、氣血、陰陽，對于DOR患者緩解癥狀、改善卵巢儲備功能有較好優勢。本文回顧了近年來中醫學對DOR的病因病機及臨床辨治的相關研究進展。

1 病因病機

1.1 腎虛精虧、天癸不足是本病病發的基礎

腎主生殖，腎中所藏精氣可化為天癸，腎氣盛則天癸充盈而致月事，腎中之精微為人體生殖的根本。命門火衰，虛寒內生，有礙氣化與升騰，以致發生氣血、沖任、胞宮失煦、脈絡失和，從而影響卵泡發育，導致卵巢儲備功能下降，得到較為廣泛的認可。國醫大師夏桂成據此提出心-腦-腎-子宮軸，認為腎虛精虧而致天癸-沖任-胞宮軸功能失常，是產生DOR的根本原因。并認為腎虛的基礎上，可因病程長短、體質陰陽偏頗而產生陰虛火旺或心陽虛衰等病機變化，并可挾痰瘀等形式而致病情繁復、難以速愈[14]。羅頌平認為腎虛為DOR產生的病機根本，腎本虧損后肝脾功能紊亂可致沖任失調、胞脈失養，而導致DOR進一步加重[15]。向悅等認為，腎陰虛為DOR產生的機制，腎中陰陽為一身之根本，腎陰虧虛則無以化為五臟之陰，則全身陰液不足而虛熱內生，導致潮熱盜汗、口干咽燥等陰液不足的癥狀，而腎陰不足、天癸無以化生、胞宮失于濡養則經血不來，卵巢功能下降[16]。楊冬梅等認為，腎陽不足是DOR產生的重要機制，因腎陽虧虛、溫化無力則天癸無力轉化，卵巢失于溫養可致生殖功能減退[17]。

1.2 肝氣郁滯、瘀血不行是發病的主要環節

張景岳云：“女子以血為主，血旺則經調”，因此肝藏血功能的正常與否，會影響腎精能否充足并轉化為天癸，進一步影響卵巢的功能，且肝藏血的功能又與肝疏泄的情況密切相關，因此肝郁可導致血虛及腎虛。陳春曉等認為，飲食勞倦、情志失調、久病失養等原因所致的肝郁血瘀、腎脾虧虛，是產生DOR的根本原因[18]。氣為人體生命活動的基礎，氣機升降失常，血行受阻而致瘀血阻滯，氣血不行則脾腎虧虛、胞宮失養，而致卵巢功能下降。孔麗蔚等認為，心理應激可誘發DOR，而心理應激直接作用于肝，致使肝氣郁結不舒，并進一步可導致脾腎不調，氣血不通，瘀血阻滯[19]。張道云認為，DOR的產生與肝氣郁滯密切相關[20]。鐘偉萍認為肝郁可與腎虛并存，并相互影響[21]。許小鳳等認為，各種原因導致的腎精虧虛、氣機郁結、血行不暢是產生DOR的原因，因氣為血帥，血為氣母，因此氣滯血瘀、脈絡瘀阻可致沖任失調、胞宮閉阻，并據此提出腎虛血瘀的“血隔”經閉理論[22]。

1.3 脾虛失運、生化乏源也可影響卵巢功能

李東垣于《脾胃論·脾胃虛實傳變化》云：“脾胃之氣既傷而元氣亦不能充,而諸病之所由生也”“夫脾胃不足，皆為血病”[23]。《蘭室秘藏·婦人門》云：“婦人脾胃久虛，或形羸氣血俱衰，而致經水斷絕不行。[24]”據此江曉婧等認為，脾虛失運、氣血生化乏源、臟腑及胞絡失于濡養、沖任虧虛、血海不足是導致DOR產生的關鍵原因[25]。周慧芳等認為，脾氣虛則陰血化生乏源，胞宮及卵泡無以滋養，則卵泡不能發育完全、生長受限，而致卵泡數量減少、質量變差，因此脾虛對DOR的產生有重要作用[26]。宋帥華通過對DOR患者生活習慣、精神情志等進行觀察跟蹤，分析患者的生活習性及體質因素對卵巢功能的影響，發現飲食不節、情志失調、先天稟賦不足、后天失養等導致脾胃受損、脾虛體質的患者，易因脾虛失運、生化乏源而產生DOR[27]。

2 辨證分型

2.1 腎虛證

研究表明，DOR以腎虛證為其主要證型，其中腎陰虛為主要證型，腎陽虛亦有之。腎精為天癸產生之基礎，天癸不充、沖任不調則經帶胎產皆不可為。腎之陰陽為物質轉化的基礎，腎精為卵子生成的物質來源。許金晶等采用標準化的中醫體質量表分析DOR患者體質類型，發現體質類型分布中以陰虛質多見[28]。趙巍等通過文獻結合臨床調查統計分析DOR患者中醫證型分布，發現腎虛血瘀為DOR的主要證型，其他常見證型包括肝郁血瘀證、脾腎兩虛證、肝腎陰虛證[29]。臨床上腎虛證DOR患者常有月經后期、經期延長、月經量少、腰膝酸軟、頭暈耳鳴等表現。腎陰虛者兼有月經色紅質黏稠，五心煩熱，潮熱汗出，兩顴潮紅，口渴喜飲，小便短赤，大便干結，舌紅少津，苔少，脈細數。腎陽虛者除腰膝酸軟、耳鳴健忘外，還有月經色淡質稀薄，畏寒怕冷，性欲淡漠，小便清長，大便稀薄，舌淡苔白，脈沉弱。

2.2 脾虛證

一般脾虛證與腎虛證相兼夾，臨床多以脾腎兩虛為多見[27]。脾虛以脾陽不足為主，主要是脾氣虧虛后，氣虛則飲食消化功能減弱、氣血生化乏源，后天之本不足則無以充養先天之本，而致先后天不足，則精血匱乏、天癸不足、沖任失養。且脾處中焦，為斡旋之器，脾氣虧虛則氣機不暢，郁于中焦，而致上下二焦不暢，可導致肝氣不舒、氣血不暢，因此DOR中的脾虛證一般為兼證且多與腎虛相兼。脾虛者，月經量或多或少，色淡質地稀薄，飲食不佳，頭暈乏力，肢體困倦，大便溏薄，舌淡胖，苔白滑；若兼有腎陽虛者，則有畏寒怕冷，四肢發涼，腰膝酸軟，小便清長，五更泄瀉；若兼有肝氣郁滯者，則有情志不暢，大便時干時稀，腹痛則泄。

2.3 肝郁血瘀證

許金晶等分析DOR患者體質類型，發現除陰虛質多見外，氣郁質、血瘀質亦較為常見[28]。趙巍等分析DOR患者中醫證型分布發現，常見證型包括肝郁血瘀證、肝腎陰虛證[29]，因此肝氣不舒、氣滯血瘀亦是DOR較為常見的證型。肝郁血瘀證患者月經色黯或夾有血塊，經行時常有腹痛，并伴有乳房脹痛、兩脅肋部不適。因肝氣不暢，此類患者情緒易波動，多有焦慮或抑郁等表現，并在經期前后波動明顯，患者或煩躁不寧或胸中郁結善太息，氣機郁滯則血液推動不利而致血液郁滯。因此血瘀的癥狀亦明顯，常見患者少腹疼痛且痛如針刺、痛處固定，入夜后加重，患者舌紫有瘀斑瘀點，脈弦澀。

3 治則治法

DOR以腎虛為本質，患者多有腎虛的癥狀，因此臨床治療時補腎填精、充溢氣血、恢復陰陽平衡為主要治療原則，溫腎助陽、滋腎補陰、填益精元為主要治法，根據臨床表現及證型不同，又隨之施以疏肝理氣、健脾益氣、行氣活血、寧心清火等治法，并根據治法確立合適的方藥或選用合適的穴位針刺或艾灸。

3.1 內治法

李淑萍以滋腎疏肝法治療DOR，通過滋補腎陰、疏理肝氣類中藥延緩卵巢儲備功能下降，并與西藥性激素相比較，頗有療效[30]。李佶等認為，DOR患者在腎陰不足的基礎上兼有血瘀，因此以滋腎活血法治療該病[31]。吳克明認為，DOR的發病本質為腎精虧虛，治療宜通過補益腎精、養血活血、調理沖任，選方用藥以新加蓯蓉菟絲子丸加減，并根據患者情況輔以成藥緩圖之，認為該病未病先防宜調養，已病早治防發展，強調防治并重[32]。談勇提出DOR的治療應以滋陰補陽中藥進行治療，并在藥物運用上根據生理周期采用序貫治療，在補腎的基礎上輔以活血[33]。楊冬梅等認為，該病以腎虛兼肝郁氣滯，因此治療以當歸地黃飲合烏藥湯加減以滋補腎氣、疏肝解郁[34]。蔡連香等以填精補腎、養血疏肝法治療DOR，發現補腎填精、疏肝養血對DOR有明顯的降促卵泡激素作用，并可防止其向卵巢衰竭轉變[35]。齊聰認為，該病腎虛為主兼有脾氣虧虛，運用補腎健脾法治療DOR臨床頗有見效[36]。王佩娟等認為，腎精不足為DOR發生發展的基礎，肝脾不和、氣血失養等會加重卵巢儲備功能減退，甚至導致卵巢早衰，臨床治療以補益腎精為主，兼以調肝、健脾、行氣、理血等方法[37]。李苗苗認為，DOR以腎陰虛為主，在陰虛的同時有心火亢盛，因此需要滋腎陰、降心火，以滋腎寧心法聯合陰陽序貫組方用藥，對DOR進行干預[38]。近年來，通過中成藥如坤泰膠囊治療卵巢功能下降的研究較多，坤泰膠囊滋補肝腎、益陰潛陽且成藥服用，患者依從性較好[39-40]。由此DOR內治強調防治結合，并多采用周期及序貫療法，主張保護卵巢儲備功能，防止進一步減退的“治未病”思想。

3.2 外治法

目前DOR的外治法往往需要配合內服藥物共同進行治療，并以針灸為主[41]。劉麗麗等運用補腎活血法干預DOR，通過中藥內服聯合艾灸腎俞、脾俞、氣海、足三里滋補腎氣，行氣活血，調理沖任[42]。周莉等根據患者月經周期不同階段以針灸序貫治療，通過選取補腎、健脾、活血、行氣等功效的穴位進行針刺治療DOR[43]。夏貞茹等通過分析針灸治療DOR的治則治法，總結出針灸治療DOR主要以選取腎虛穴位為主，在辨治上腎虛證是主要證型，常用穴位多在任脈、脾經、膀胱經上選取，以關元、三陰交、腎俞等應用為主，耳穴以內分泌、卵巢、子宮多見[44]。杜鑫等通過聚類分析發現，治療卵巢功能下降的重點在于改善腎-天癸-沖任-胞宮生殖軸，其中任脈為關鍵奇經，關元、三陰交為核心穴位，兩者配伍有多靶點調節生殖軸的功能，針藥結合治療可降低血清卵泡促激素及促黃體生成素水平，提高血清雌二醇水平，增加竇狀卵泡數量，改善卵巢儲備功能[45]。

4 存在問題與展望

DOR是現代社會女性常見疾病，因其發病率逐漸增高，并有發展為卵巢早衰的趨勢，影響女性生育及生活質量，因此日益成為研究熱點并被廣泛重視。目前現代醫學對其病因及發病機理雖有較多發現，但仍不明確。近年來國內外學者都試圖在治療中探索出一條安全有效的途徑，逐步由單純的激素替代治療轉向從天然植物藥中選擇非化學合成成分的制劑，以改善卵巢儲備功能。中醫學“治未病”思想在臨床防治卵巢儲備功能下降中具有重要的指導作用，通過辨證論治多系統、多環節的整體調節功能，有助于改善患者癥狀，調節激素水平，提高女性的生育能力。但中醫學對本病尚缺乏統一的診療標準，包括診斷標準及用藥規范，在辨證分型中以腎虛、血瘀、氣滯為主，治療以補腎為基本原則，并根據證型健脾、疏肝、活血、行氣，但各家辨證分型多樣，治療遣方用藥也不統一，目前的臨床觀察亦缺乏大樣本的RCT研究，因此今后中醫學在DOR的證型標準化、治法標準化、用藥標準化等方面的研究依然有較大的探索及發展空間。