半夏瀉心湯加減治療食管相關疾病的研究?

劉洪武， 龔瀟坤， 岑前麗， 宋慶增， 羅貞藝， 余 良， 謝宜春， 譚金晶， 黃曉燕， 謝 勝△

(1.廣東省中山市陳星海醫院, 廣東 中山 528400；2.廣西中醫藥大學研究生院,南寧 530001；3.廣西中醫藥大學第一附屬醫院,南寧 530001)

半夏瀉心湯由張仲景所創并首載于《傷寒雜病論》，為辛開苦降、寒溫并用、陰陽互調的代表方劑。經后世醫家靈活化裁，現廣泛應用于臨床各種內外雜病的治療且多有良效，現就其治療食管相關疾病的研究探討如下。

1 半夏瀉心湯治療食管相關疾病的理論基礎

1.1 半夏瀉心湯的發展源流

張仲景從少陽誤下后的3種轉歸、小柴胡湯證及結胸證對比的角度對痞證進行辨證論治，認為痞證形成的病機為“寒熱之邪痞塞中焦，脾胃升降失和”，因而獨創名方半夏瀉心湯。該方清熱燥濕、啟陽氣化濕濁，并兼有補中益氣之功，為后世辛開苦降、寒溫并用、陰陽互調的代表方劑[1]。方中黃連、黃芩性味苦寒，功能苦寒瀉降，清熱和胃，泄其滿；半夏、干姜性味辛溫，行氣消脹滿，并可振奮胃腸，恢復脾胃的功能，啟迪陽氣以消濕濁，人參、炙甘草、大棗甘溫調補，補脾胃之失復其升降之職。原方本為寒熱互結之痞證而立，《傷寒論》云：“傷寒五六日……但滿而不痛，此為痞，宜半夏瀉心湯。”《金匱要略》亦云：“嘔而腸鳴，心下痞者，半夏瀉心湯主之。”《難經》曰：“脾之積，名曰痞氣。在胃脘，腹大如盤。”《素問·陰陽應象大論篇》：“清氣在下，則生飧泄，濁氣在上，則生月真脹”，說明食管屬于胃，胃為水谷之海，與脾互為表里，脾胃同居中焦為升降之樞。脾主運化主升發，胃主受納，以通為用，以降為和。脾胃二者升降相因，共奏納運和布津之功。若脾胃升降失序，脾不升清，胃不降濁，可導致清濁分消不利，百病始生。此外研究指出，本方可恢復脾胃氣機升降，發揮升清降濁的功能[2]，主要應用于食管相關疾病、功能性消化不良、胃潰瘍等消化系統疾病[3]。后世謹遵“同病異治，異病同治”辨證論治指導原則，還將其廣泛用于治療其他系統疾病且多獲良效[4，5]。

1.2 半夏瀉心湯治療食管相關疾病的理論探尋

反流性食管炎、食管癌、反流性咽炎屬于中醫學“吐酸”“噎膈”“喉痹”等范疇。《壽世保元·吞酸》云：“夫酸者，肝木之味也。由火盛制金，不能平木，則肝木自甚，故為酸也”，說明以上病證雖有寒熱之分，但均與肝氣有關。情志不暢，肝氣郁結，失其疏泄則橫逆犯胃，致胃失和降、胃氣上逆而發本病，故“疏肝和胃、降逆制酸”是治療該病的根本大法，其關鍵仍是肝脾胃同治。半夏瀉心湯具備辛開苦降之功，可充當氣機升降失衡的調節器[6]。肝主疏泄，氣行則津行，肝氣郁滯，氣滯則津聚成痰，阻于咽喉可出現噎膈、喉痹之癥，肝郁乘脾，脾胃氣機升降失常，陰陽本末倒置，易形成中焦寒熱錯雜病機，故以上疾病病機符合半夏瀉心湯證，為臨床運用提供了依據。

2 半夏瀉心湯治療食管相關疾病的臨床與機制研究

2.1 臨床研究

2.1.1 反流性食管炎(reflux esophagitis，RE) RE是胃食管反流病(gastroesophageal reflux disease，GERD)的常見類型之一，是一種由胃、十二指腸內容物反流入食管，繼而出現以反流、燒心為典型癥狀的消化系統常見動力障礙性疾病[7]。近年來，亞洲的RE發病率急劇上升[8]，目前臨床主要采用質子泵抑制劑、促胃腸動力藥甚至行抗反流手術治療，雖在短期內能改善癥狀但易反復，極大地增加了患者的經濟負擔及心理壓力[9]。本病首載于《黃帝內經》，根據其主要臨床表現，將其屬于中醫學“吐酸病”范疇[10]。

中醫藥治療本病具有獨特優勢，諸多研究表明半夏瀉心湯治療RE取得較為滿意的療效。如可燕[11]將60例RE患者隨機分為治療組和對照組各30例，研究發現治療組在改善食管黏膜功能、總有效率、降低復發率方面均優于對照組。陳裕平[12]將68例RE患者隨機分為治療組和對照組，研究發現治療組在有效率、改善臨床癥狀方面均優于對照組。暢玉娟[13]將92例RE患者隨機分成治療組和對照組各46例，研究發現治療組在總有效率、改善臨床癥狀、降低復發率方面均優于對照組(P<0.05)。呂瑾[14]將100例RE患者隨機分成對照組和聯合組各50例，研究發現聯合組總有效、各項臨床積分改善比率均優于對照組(P<0.05)。趙鑫[15]將60例食管賁門癌術后并發RE的患者隨機分為治療組和對照組各30例，研究發現治療組在胃鏡下黏膜分級改善療效、患者滿意度、主要癥狀積分方面均優于對照組(P<0.05)。張新程[16]將80例寒熱錯雜型RE患者隨機分為對照組和治療組各40例，研究表明治療組在臨床總有效率、臨床癥狀積分方面均高于對照組(P<0.05)。

2.1.2 Barrett食管(barrett esophagus，BE) BE是指食管下段復層鱗狀上皮被化生的單層柱狀上皮替代的一種病理現象，可伴或不伴腸上皮化生[17]。研究發現，BE和食管腺癌的發病率每年分別以0.67%、0.46%的速率上升，其中BE發展為腺癌的風險增加了11倍，約為4.47%，若轉變成食管腺癌，其預后非常差，5年生存率僅為9.7%。盡管科研工作者從動物模型、遺傳基因等角度探討BE與食管腺癌的相關性，并采用手術、非手術方式進行抑制BE向食管腺癌的轉變，但所取得的成效欠佳[18，19]。

BE以“吞咽困難”為主要臨床表現，屬于中醫學“噎膈”范疇。中醫對噎膈的認識由來已久，張璐《千金方衍義》言：噎之與膈“本同一氣”，膈證之始，靡不由噎而成，說明噎與膈本屬兩病，但噎進一步發展又是膈的前驅，故往往以噎膈并稱。饒振芳[20]從中醫學的角度思考BE，認為BE亦可從“噎膈”論治，并認為胃失和降，食道失于通降，致氣滯、痰阻、血瘀互結阻滯食道，使食道狹窄為本病病機的關鍵，故臨床論治BE應以“暢脾胃氣機，和胃降逆”為治則，而半夏瀉心湯恰恰具備“苦辛、寒熱、補瀉”三功，功專“和胃降逆、暢脾胃氣機”，與BE病機相對應，是治療本病的首選方劑。

2.1.3 食管癌(esophagus cancer，EC) EC是發生在食管上皮組織細胞的惡性腫瘤。據報道，全世界EC的粗發病率和死亡率分別為22.57%、17.19%，其中我國EC的粗發病率和死亡率分別為14.58%、10.80%[21]。目前臨床治療EC主要采用手術為主、放化療為輔的綜合治療，但復發幾率及死亡率仍非常高[22]。因此，越來越多的學者聚焦于中醫藥領域，希望尋求突破點以降低EC患者死亡率，提升其生存率。根據本病的臨床表現，將其屬于中醫學“噎膈”范疇。

迄今為止，已有較多研究表明半夏瀉心湯治療EC的有效性。如吳茂林[23]將70例晚期EC患者分為治療組和對照組各35例，研究發現治療組在進食哽咽感、胸背痛、生活質量(quality of life，QOL)方面的改善情況均優于對照組(P<0.05)。趙國華等[24]采用半夏瀉心湯治療EC化療過程中所出現的惡心嘔吐、周圍血象降低、體質下降等符合半夏瀉心湯證的毒副作用癥狀，結果表明本方能減輕化療藥物的毒副反應，提高患者的生存質量。

2.1.4 反流性咽炎 (reflux pharyngitis) 反流性咽炎是因胃內容物反流至食管上括約肌以上部位，包括鼻咽、口咽、喉咽等，出現以喉嚨痛、聲音嘶啞、咽喉有異物感等為主要臨床表現的疾病，與酸存在相關性。本病癥狀無特異性，與慢性咽炎、喉炎的癥狀極其相似，患者往往就診于耳鼻喉科而被非消化科醫生忽視，從而延誤治療[25]。目前本病尚無特效藥，有研究表明采用泮托拉唑干預可減輕胃食管咽酸反流的頻率和臨床癥狀[26]，但療效欠佳。根據本病的臨床表現，將其屬于中醫學“喉痹”范疇[27]。張曉明[28]將28例反流性咽炎患者隨機分為治療組和對照組各24例，研究發現治療組總有效率、改善臨床癥狀及體征方面均優于對照組(P<0.05)。

2.1.5 其他

(1)食管裂孔疝(hiatus hernia)：食管裂孔疝是一種因胃內或腹腔內臟器經膈食管裂孔進入到胸腔所引起的消化系統疾病[29，30]。據報道，本病的發病率約5%～10%，臨床主要采用腹腔鏡行抗反流手術治療，但復發率高，約占8.4%[31，32]。本病屬于中醫學“痞滿”“吐酸”范疇，目前中醫藥對本病的治療也有相關報道。如蘇瑩[33]曾對一位診斷為食管裂孔疝的女性患者采用辛開苦降法進行治療，五診后患者訴癥狀明顯好轉，隨訪6個月均無復發跡象。

(2)食管潰瘍出血(esophageal ulcer bleeding)：食管潰瘍出血為臨床罕見病之一，需與消化性潰瘍、食道胃底靜脈曲張破裂、消化道腫瘤等引起的出血進行鑒別[34]。《臨證指南醫案》云：“脾胃之病，虛實寒熱，宜燥宜潤，固當詳別，其于升降二字，大為緊要”，故“大凡形質之失宜，莫不由氣行之失序”。食管潰瘍出血病位本在食管，實則與脾胃受損密切相關。脾胃氣機升降失序，胃氣不降反升，胃中虛火燔灼趨上，致血溢脈絡之外而發為本病。《吳醫匯講》亦云：“東垣治脾胃之法，莫精于升降。”食管潰瘍出血病機與半夏瀉心湯證相符，故治療當選半夏瀉心湯作為首選方。如徐光林[35]將食管潰瘍出血40例隨機分為治療組和對照組各20例，研究發現治療組總有效率高于對照組(P<0.05)，表明半夏瀉心湯有促進食管潰瘍黏膜愈合及止血的作用。

2.2 機制研究

很多學者對半夏瀉心湯加減治療食管相關疾病開展了相關機制研究，發現其治療機制主要包括調節相應蛋白基因表達、抗幽門螺桿菌(helicobacter pylori，HP)、抗腫瘤、抗炎等潛在途徑。

2.2.1 調節相應蛋白基因表達 劉曉霓等[36]制造胃、十二指腸混合反流動物模型，研究發現與模型組比較,半夏瀉心湯組大鼠調寧蛋白和鈣調蛋白結合蛋白基因表達量降低，細胞內游離鈣的濃度增加，表明半夏瀉心湯防治RE的機制可能是通過下調調寧蛋白和鈣調蛋白結合蛋白基因表達，提高細胞內游離鈣的濃度，進而增強食管平滑肌收縮力發揮作用。

2.2.2 抗HP HP是一種主要定植于胃竇部的革蘭氏陰性菌，研究發現全世界約有50%人口被發現有HP感染，與慢性胃炎、消化性潰瘍、胃癌等消化道疾病的發生關系密切[37]。近年來研究發現，HP感染對GERD的進展起重要作用。如Polat等[38]對17～70 歲的1135例男性和1307 例女性進行臨床統計調查，結果發現約有82. 5% 的GERD患者存在不同程度的HP感染。同時有研究認為，根除HP可能是改善GERD癥狀的重要途徑之一。如日本學者Hirata等[39]對40 例Hp感染的GERD患者進行3～12個月的HP根除治療后隨訪，結果發現GERD反流癥狀得以緩解，生活質量得到改善，尤以治療1 年后及最初就存在嚴重的反流癥狀者改善明顯。研究發現，半夏瀉心湯全方及其不同組分對HP感染小鼠具有根除作用，其機制可能是通過抑制Toll樣受體(toll-like receptors, TLRs)/核因子κB(nuclear factor kappa-B，NF-κB)信號通路而實現[40]。因此，筆者推測半夏瀉心湯加減治療RE取得良效可能與其發揮抗HP的作用存在潛在聯系，但目前針對本方治療RE與HP的相關臨床及基礎研究仍較欠缺，這或許將成為新的研究方向。

2.2.3 抗腫瘤 研究表明，半夏瀉心湯加減具有抗腫瘤作用[41-43]。如崔姍姍等[44]研究發現，半夏瀉心湯可能通過干預信號傳導和轉錄激活因子3(signal transducer and activator of transcription 3，STAT3)的表達，繼而影響食管癌Eca9706細胞周期的調控點，促進腫瘤細胞凋亡。

2.2.4 抗炎 有報道指出，炎癥細胞因子在RE的發病過程中扮演著重要角色[45]。李月珍等[46]研究發現，半夏瀉心湯可能通過調節巨噬細胞內絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)炎癥信號通路中細胞外調節蛋白激酶(extracellular regulated protein kinases，ERK)、p38的磷酸化水平，抑制巨噬細胞分泌炎癥因子IL-1β、IL-8和TNF-α而起到抗炎作用。然而，本研究的對象僅為胃炎模型大鼠，對RE及其他反流性炎癥的研究較為欠缺，故進一步開展相關臨床及基礎研究，明確本方治療RE及其他反流性炎癥獲得療效是否與抗炎有關任重而道遠。

2.2.5 其他 楊靜波等[47]研究發現，半夏瀉心湯治療胃潰瘍取得較好的臨床療效。徐光林[35]研究發現，半夏瀉心湯對食管潰瘍出血具有促進食管潰瘍黏膜愈合及止血的作用，表明該方對消化道潰瘍性疾病可能具有潛在修復作用，但相關機制尚未明確，期待中醫學者進一步深入研究該方促進黏膜修復及止血的潛在機制。

此外研究表明，半夏瀉心湯加減還具有調節腸道菌群[48]、抗氧化應激[49]等多重作用，可涉及消化、泌尿、呼吸、循環、內分泌等多個系統[50-51]。

3 總結與展望

綜上所述，半夏瀉心湯加減治療食管相關疾病的臨床研究主要集中于RE、EC、反流性咽炎等消化系統臨床常見病，且取得較好療效，同時對該方的潛在起效機制也進行了初步探討，主要包括調節相應蛋白基因表達、抗HP、抗腫瘤、抗炎等。然而，當前的臨床及機制研究仍存在諸多不足，如臨床研究樣本量小、研究設計不嚴謹，欠規范；患者依從性不高，缺乏長期隨訪；采用評價指標多樣化；大多研究治療組的干預措施常在常規西藥的基礎上聯用半夏瀉心湯或加減方，這可能會造成治療組療效不明、影響研究結論可靠性等問題。此外，半夏瀉心湯的毒副作用研究不夠完善、機制研究尚待深化，仍需在臨床及動物實驗中加以深入，以利于進一步推廣應用。