潰瘍性結腸炎中醫治療進展?

劉 瓊， 成 哲， 陳 廣

(華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院， 武漢 430030)

潰瘍性結腸炎(ulcerative colitis，UC)屬于炎癥性腸病(inflammatory bowel disease，IBD)中的一種，為慢性非特異性腸道炎癥性疾病，病因尚未完全明確，目前認為是環境、遺傳、腸道微生態等多因素相互作用下引起腸道免疫失衡，損傷腸黏膜屏障，從而導致腸黏膜持續炎癥損傷所致[1]。UC多見于中青年群體，在任何年齡下都可發病，男女發病率無顯著差別，臨床主要表現為反復發作的腹瀉、黏液膿血便及腹痛、里急后重，發作與緩解交替。目前西醫對于UC的治療尚無特效療法，多以5-氨基水楊酸(5-aminosalicylic acid，5-ASA)制劑、柳氮磺吡啶(sulfasalazine，SASP)、糖皮質激素、免疫抑制劑等藥物來控制炎癥反應，配合對癥處理，必要時進行手術治療。治療目標主要是誘導并維持臨床癥狀緩解以及腸道黏膜愈合，防治并發癥，改善生存質量。中醫藥治療UC具有治療手段種類豐富、副作用較少等優勢[2]?，F從中醫證候、常用中藥、經典方劑及針灸治療等方面將其中醫藥研究進展作一述評。

1 UC的中醫證候學研究

《潰瘍性結腸炎中醫診療專家共識意見(2017)》將潰瘍性結腸炎分為大腸濕熱證、熱毒熾盛證、脾虛濕蘊證、寒熱錯雜證、肝郁脾虛證、脾腎陽虛證、陰血虧虛證7型，分別采用芍藥湯、白頭翁湯、參苓白術散、烏梅丸、痛瀉藥方合四逆散、附子理中丸合四神丸、駐車丸合四物湯加減治療[3]。王鵬[4]進行文獻研究發現，124篇文獻共涉及10749例患者，UC常見中醫證型依次是濕熱、腸道濕熱、脾胃陽虛、脾胃虛弱、氣滯血瘀、肝郁脾虛和脾虛濕熱，虛性證素以氣虛、陽虛為主，實性證素以內濕、內熱(實熱、虛熱)、血瘀、氣滯、氣郁為主；該學者還進行了流行病學調查，363例患者中醫證型分布按所占百分比高低依次為大腸濕熱證、脾氣虧虛證、脾腎陽虛證、肝郁脾虛證、陰血虧虛證、血瘀腸絡證。李玉玲等[5]對門診60例UC緩解期患者進行辨證分型，發現中醫證候分布以脾虛濕蘊型最多，寒熱錯雜型、氣血虧虛型較多，其次為大腸濕熱、脾腎陽虛，病機總屬本虛標實，脾虛血虧為本，濕熱留戀、腸絡瘀阻為標，治療應以健脾補腎、調和氣血為首要治法。裴銀奇等[6]基于數據挖掘方法，對UC中醫證候要素分布開展了文獻分析，發現常見證型前6位分別為大腸濕熱型、寒熱錯雜型、肝郁脾虛型、脾腎陽虛型、脾胃虛弱型、脾虛濕阻型。李毅等[7]應用因子分析和聚類分析，探討UC患者中醫證候規律，結果表明UC基本中醫證型分為6類，活動期以大腸濕熱證為主，緩解期以脾胃氣虛證為主，初發型以大腸濕熱證為主，慢性復發型以脾胃氣虛證為主，慢性持續型以脾腎陽虛證為主。由上可知，UC屬本虛標實、虛實夾雜之證，在臨床中上述證型可單獨出現也可相兼出現。

2 治療UC的常用中藥研究

2.1 雷公藤

雷公藤具有祛風濕、活血通絡、消腫止痛、殺蟲解毒的功效，多被用于治療類風濕關節炎，還作為基本免疫抑制藥物治療各種疾病，如腎病綜合征、炎癥性腸病等，雷公藤多苷的藥理作用研究多集中在抗炎、抗腫瘤、腎臟保護和免疫抑制方面。艾燕、吳昌旭[8]采用三硝基苯磺酸(tri-nitrobenzene sulfonate，TNBS)/乙醇聯合灌腸的方法制備UC模型，發現雷公藤多苷組和硫唑嘌呤組大鼠結腸組織中轉化生長因子(transforming growth factor，TGF)-β1顯著增高，腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor-α，TNF)-α及核因子-κB (nuclear factor-κB，NF-κB)、β-抑制蛋白1(β-arrestin1)、B淋巴細胞瘤(B-cell lymphoma，Bcl)-2蛋白表達明顯下降，推測雷公藤多苷治療UC的機制可能與升高TGF-β1、降低炎癥因子水平和NF-κB、β-arrestin1、Bcl-2蛋白表達有關。楊強等[9]探討了雷公藤多苷對凋亡相關因子(apoptosis related factors，Fas)/凋亡相關因子信號表面配體(apoptosis related factors signaling surface ligands，FasL)及p38絲裂原活化蛋白激酶(p38 mitogen-activated protein kinase，p38 MAPK)信號通路的影響，結果發現其能降低UC大鼠結腸炎癥評分，下調Fas/FasL系統及p38 MAPK通路中的FasL、MAPK14、TNF-α、白細胞介素(interleukin，IL)-1β的表達，從而推測雷公藤多苷可能是通過Fas/FasL系統及p38 MAPK信號通路對UC炎癥活動進行調控。步楠等[10]證實了雷公藤多苷通過Janus激酶(Janus kinase，JAK)2/信號傳導與轉錄激活子(signal transducers and activators of transcription，STAT)3信號通路減輕UC大鼠腸黏膜細胞的凋亡及炎癥。鄭健豪等[11]研究發現，雷公藤多苷可能通過抑制還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶(nicotinamide adenine dinucleotide phosphate oxidase，NOXs)-活性氧簇(reactive oxygen species，ROS)-核苷酸結合寡聚化結構域(nucleotide binding oligomerization domain，NOD)樣受體家族(NOD-like receptors，NLRP)3炎癥小體信號通路，以降低IL-1α、TNF-α等促炎因子的表達而對右旋葡聚糖硫酸鈉(dextran sodium sulfate，DSS)誘導的UC小鼠起保護作用，中性粒細胞可能是參與其保護作用的主要炎性細胞。可見雷公藤多苷可通過調節NF-κB信號通路、MAPK信號通路、STAT信號通路和炎癥小體信號通路的細胞因子表達水平，從而發揮治療作用。

2.2 黃芪

黃芪具有健脾補中、升陽舉陷、益衛固表之功，不僅補氣還可氣血陰陽兼而補之，故有“補藥之長”之稱，能增強人體免疫功能。趙海梅等[12]研究了黃芪多糖對急性UC大鼠結腸黏膜磷脂酰肌醇-3激酶(phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K)/蛋白激酶B(B of protein kinase，PKB，又稱AKT)信號通路的調控作用，結果發現黃芪多糖可顯著降低結腸黏膜中ρ-AKT、PI3K表達水平，推測黃芪多糖可能是通過調控PI3K/AKT信號通路來發揮治療UC的作用。郝蕾等[13]用4% DSS溶液制備UC大鼠模型，黃芪甲苷Ⅳ(astragaloside Ⅳ，As Ⅳ)可通過抑制p38 MAPK信號通路活化，降低結腸組織p-p38 MAPK蛋白及p38 MAPK mRNA相對表達量，減少TNF-α釋放，緩解大鼠腸黏膜損傷，與SASP具有相同的效果。臧凱宏等[14]也研究了As Ⅳ對UC大鼠的干預作用，發現As Ⅳ可顯著降低結腸組織中髓化過氧化物酶(myeloperoxidase，MPO)活性，降低結腸TNF-α和IL-1β水平。

2.3 黃連

黃連味苦、性寒，具有清熱燥濕、瀉火解毒功效，可治療濕熱型下痢膿血。張君紅等[15]研究發現，黃連素干預后UC大鼠血清消化道癥狀改善，腸道黏膜愈合，其治療機制可能是通過降低結腸組織中 Toll樣受體(toll-like receptor，TLR)2的表達，從而降低IL-9等炎癥因子水平來發揮作用。李洪梅等[16]在西藥美沙拉嗪的基礎上聯合中藥單體鹽酸小檗堿治療UC大鼠，結果發現鹽酸小檗堿可能是通過降低IL-9水平以及TLR2 mRNA、TLR2蛋白表達來增強美沙拉嗪治療UC的作用。惠毅等[17]研究證實，黃連有效成分小檗堿、干姜有效成分6-姜烯酚單獨或聯合應用均能有效修復受損結腸黏膜治療UC小鼠，小檗堿和6-姜烯酚聯合應用療效優于單獨應用，其機制與抑制Notch通路的過度活化進而調節結腸上皮細胞增殖和分化相關。唐夢凡[18]通過實驗研究發現，小檗堿可通過miR-31-5p-輔助性T細胞17(helper T cells 17，Th17)/調節性T細胞(regulatory T cells，Treg)免疫網絡軸調控各種炎性因子、蛋白及miRNA表達，對TBNS/乙醇誘導的UC大鼠發揮治療作用。

2.4 黃芩

黃芩功能清熱燥濕、瀉火解毒、止血安胎。于豐彥等[19]進行臨床研究發現，濃度為40 μmol/L黃芩苷對UC患者IL23 R基因表達有顯著抑制作用；黃芩苷可通過調節p-STAT4 /STAT4、p-STAT6 /STAT6及相關細胞因子，使UC的細胞免疫得以平衡并緩解炎癥反應。朱磊等[20]則通過動物實驗研究證實了黃芩苷對UC模型大鼠的治療作用，黃芩苷能夠抑制腸道免疫反應，減少腸上皮細胞凋亡，其作用機制可能與PI4K/AKT信號通路有關。

3 治療UC的經典方劑研究

3.1 芍藥湯

芍藥湯出自《素問病機氣宜保命集》，由芍藥、當歸、黃連、檳榔、木香、大黃等藥物組成，具有清熱燥濕、調氣和血功效，主治濕熱痢疾。鐘宇等[21]應用2，4-二硝基氯苯(2,4-dinitrochlorobenzene，DNCB)加醋酸/乙醇復合法建立UC大鼠模型，結果顯示，芍藥湯高、中劑量組能顯著降低血液和結腸組織中MPO、P-選擇素、巨噬細胞移動抑制因子(macrophage migration inhibitory factor，MIF)和血栓素B2(B2of thromboxane，TXB2)的含量及結腸組織中 TLR4 和 NF-κB 的蛋白表達量。曹暉等[22]研究證實，芍藥湯能有效改善UC大鼠結腸組織一般狀況及病理變化，提高機體免疫功能，其治療機制可能與降低血清和結腸組織IL-1β、TNF-α、升高IL-4含量和蛋白表達相關。祖健等[23]通過測定血清IL-18水平探討芍藥湯對UC大鼠的治療作用，發現芍藥湯可降低IL-18含量，加快腸黏膜修復。王威[24]等則從臨床試驗證實了芍藥湯治療UC的確切療效，芍藥湯加減配合美沙拉嗪治療可顯著提高臨床療效，降低血清IL-1、IL-8、TNF-α、C反應蛋白(c reactive proteins，CRP)水平，且未增加不良反應發生率。

3.2 白頭翁湯

白頭翁湯出自《傷寒論》，由白頭翁、黃連、黃柏、秦皮4味中藥組成，具有清熱解毒、涼血止痢功效，主治熱毒痢疾。葛曼青等[25]比較了加味白頭翁湯灌腸液與美沙拉嗪灌腸治療活動期濕熱型UC大鼠的效果，結果發現加味白頭翁湯灌腸液可通過降低促炎因子IL-8、TGF-β1水平，升高抑炎因子IL-13水平以改善腸道病變局部黏膜的血液循環，促進潰瘍修復，對活動期濕熱型UC有較好的治療作用。戴高中等[26]采用白頭翁湯加減灌腸方治療活動期左半結腸型UC患者，對照組給予SASP保留灌腸，結果提示2組患者腸黏膜組織中IL-8及NF-κB mRNA表達均較治療前顯著下降，推測白頭翁湯加減灌腸方可能通過下調NF-κB mRNA表達，減少促炎因子IL-8的產生及釋放從而治療UC。葉益平等[27]采用白頭翁湯口服治療UC患者，對照組給予SASP腸溶膠囊口服，觀察組給予SASP腸溶膠囊聯合白頭翁湯口服治療，結果發現白頭翁湯口服治療可顯著提高臨床療效，其作用機制可能與降低炎癥因子IL-1β、IL-17、TNF-α水平相關。趙紅波等[28]發現，加味白頭翁湯腸內滴注聯合穴位埋線治療輕-中度濕熱蘊結型UC患者療效確切，可顯著降低中醫證候積分、腸鏡下黏膜積分，提高臨床療效。

3.3 參苓白術散

參苓白術散出自《太平惠民和劑局方》，由白扁豆、白術、茯苓、蓮子、山藥等藥物組成，具有益氣健脾、滲濕止瀉之功，是治療脾虛濕蘊證的重要方劑。李姿慧等[29]進行動物實驗發現，參苓白術散能降低脾虛濕困型UC模型大鼠結腸組織損傷程度評分，減少黏膜充血、水腫及潰瘍形成，提高大鼠結腸組織超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)活性，降低丙二醛(malondialdehyde，MDA)水平。畢殿勇等[30]研究了參苓白術散煎劑對脾虛濕困型UC模型大鼠的影響，結果發現參苓白術散煎液(24 g/kg、12 g/kg)可顯著改善脾虛濕困型UC模型大鼠一般生存狀況，上調結腸黏膜組織內IL-4蛋白含量及其mRNA表達水平，下調IL-1β和p38 MAPK基因蛋白表達水平。王雪梅等[31]進行臨床研究發現，參苓白術散聯合美沙拉嗪治療可顯著改善UC患者臨床癥狀，降低Mayo得分，下調血漿基質金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMP)-2、MMP-9水平，改善腸黏膜通透性。

3.4 真人養臟湯

真人養臟湯由人參、當歸、白術、肉豆蔻、肉桂、甘草、白芍、木香、訶子、罌粟殼組成，具有澀腸固脫、溫補脾腎功效，主治久瀉久痢、脾腎虛寒證。王慧、李欣等[32，33]進行系列實驗研究發現，真人養臟湯可通過多項途徑降低腸道黏膜通透性，改善腸道上皮細胞黏膜屏障功能，以發揮對潰瘍性結腸炎的治療作用，其機制可能與升高閉鎖小帶蛋白1(zonula occludens 1，ZO-1)和occludin表達有關。韓瑩等[34]進行臨床研究發現，真人養臟湯可顯著緩解輕、中度活動期脾腎陽虛證UC患者的臨床癥狀，降低Sutherland疾病活動指數評分，提高臨床療效，其治療機制可能與降低血清IL-6、IL-8、TNF-α水平有關。

4 治療UC的針灸療法研究

針灸療法是中醫傳統的外治方法，為提高療效，臨床多采取幾種不同療法的綜合運用或針灸與藥物結合治療UC。張曙鈴[35]運用中藥隔藥灸為主治療脾腎陽虛型UC患者，結果發現隔藥灸為主的針灸療法治療UC療效顯著，可顯著降低患者主要癥狀單項分值及總體得分，改善臨床癥狀，提高生活質量，且能降低患者外周血Th17細胞因子水平。趙文文等[36]研究發現，臍灸可顯著提高緩解期UC患者腸黏膜嗜乳脂蛋白樣-2(butyrophilin-like 2，BTNL2)基因的表達，下調人類白細胞抗原(human leukocyte antigen，HLA)-DQA1及HLA-DRA基因的表達，推測BTNL2-HLA信號通路可能是臍灸療法治療UC的主要作用通路之一。陳艷萍[37]探討針灸對UC大鼠Th1/Th2免疫平衡的影響，發現隔藥灸和電針均能顯著下調UC大鼠結腸組織中γ干擾素(interferon-γ，INF-γ)和IL-12水平，上調IL-4和IL-10水平，從而維持Th1/Th2平衡，進而改善免疫功能，減輕炎癥反應。陳凱軍等[38]采用針刺足三里結合膈下逐瘀湯口服治療活動期濕熱型UC患者，發現較單純膈下逐瘀湯口服組，聯合治療組臨床療效顯著提高，復發率顯著降低，黏膜修復情況顯著改善，其作用機制可能與降低炎性因子表達有關。馬鐵明等[39]采用麥粒灸治療UC大鼠，結果發現造模后模型組大鼠腸黏膜不完整，腺體結構不規則，黏膜下水腫、充血、炎性細胞浸潤；麥粒灸治療組結腸組織TNF-α和p38 MAPK的表達明顯降低，occludin和ZO-1的mRNA水平顯著升高，光學顯微鏡下顯示腸黏膜和腺體排列完整、規則，證明治療有效。

5 結語

對于UC這種發病機制尚未明確的IBD而言，目前的各種治療手段尚未滿足人們的需求，探索新的治療方式、如何把控安全性以及降低治療成本仍需深入研究。提倡對本病進行早發現、早診斷、早治療，并針對UC患者個體性差異制定個體化治療方案進行規范化治療。本文從中醫證候、常用中藥、經典方劑及針灸治療角度總結了中醫藥治療UC的發展現狀，以期為中醫藥臨床及科研工作者提供更廣泛的研究思路，從中醫經典出發挖掘中醫寶庫，繼承并創新中醫文化，堅持中西醫并重，推動中醫藥和西醫藥相互補充、協調發展。