皮肌炎相關性鈣質沉著癥治療進展①

朱豐林 李成蔭 易國祥 吳 斌 （重慶市中醫院風濕科，重慶400021）

1 背景

皮肌炎（dermatomyositis，DM）是一種以皮膚和肌肉慢性炎癥為特征的全身自身免疫性疾病［1］。鈣質沉著癥（calcinosis cutis，CC）是皮膚和皮下組織中鈣異常沉積，也是DM 嚴重并發癥之一。20%~70%青少年皮肌炎（juvenile dermatomyositis，JDM）患者可并發CC，成人DM 發生率僅10%左右，后者日益引起成人風濕專科醫生重視［2-7］。CC 不僅與心臟受累顯著相關，還可繼發慢性劇烈疼痛、肌肉萎縮、關節攣縮，反復局部炎癥易導致皮膚潰爛、膿腫，甚至死亡［8-9］。DM 相關性 CC 發生與 DM 延遲診治、疾病持續嚴重、糖皮質激素無效、甲周毛細血管改變及確診時年齡較小等因素密切相關［10-12］。組織學研究顯示，病變類型為羥基磷灰石堆積，而非鈣鹽［13］。因DM 相關性CC 發病率低，目前其治療研究較少，僅在單個病例或小病例系列中報道，尚無有效治療方案。本文綜述目前關于DM 相關性CC 臨床特點、輔助檢查及治療，為臨床提供參考。

2 臨床特點及病因

臨床上多數DM 相關性CC 是逐漸發展的，多發生于肘部、膝部、屈肌面和臀部等反復摩擦部位的皮內、皮下、筋膜或肌肉間。根據鈣質沉著分布，可分為4種亞型：①淺表小丘疹或結節，不干擾機體功能；②真皮或皮下組織較深的結節或腫塊，若靠近關節可干擾關節運動；③沿肌筋膜平面彌漫性沉積，常伴疼痛、肌肉攣縮、限制關節運動；④泛化型，可形成“外骨骼”樣病變，嚴重影響機體功能［14］。前3種類型可混合出現，第4型與延誤診治無關［11］。

DM 相關性CC 根據成因可分為5 型：鈣質疏松型、營養不良型、轉移型、特發性和醫源性，其中營養不良類型是最常見亞型。持續活動性炎癥導致平滑肌重鏈肌球蛋白增加、毛細血管壁增厚出現局部組織缺氧或血管生成不足，壞死細胞釋放磷酸鹽結合蛋白以吸收磷酸鹽導致局部組織鈣化［15］。組織鈣化過程中巨噬細胞和炎癥細胞因子（如IL、TNF-α）發揮重要作用［16］。但 DM 相關性CC 發病機制尚未明確，有研究認為變性蛋白優先結合磷酸根離子，進而與鈣離子反應形成磷酸鈣沉淀［17］；也有學者認為患者受損肌肉將線粒體中的鈣釋放至基質小泡促進局部鈣化［6］。

3 輔助檢查

X 線平片是篩查CC 最簡便、最有效的方式，也是主要診斷依據，但僅能顯示疾病晚期改變［18］。改良鉬靶攝影有助于CC 早期診斷；骨掃描可用于評估全身皮下鈣沉著程度，以及對治療的反應［19］；腹部超聲可排查內臟CC，其后方聲影提示鈣化［9］。

皮膚活檢是CC 診斷的金標準，但因傷口難以愈合、感染風險高，術前需全面評估慎重進行［19］。組織學可見真皮和皮下細胞組織中小血管中層鈣化，血管內纖維蛋白血栓、內膜下纖維化、炎癥浸潤和內皮損傷，但無法顯示血管炎跡象［20］。

細菌培養適用于局部皮膚潰瘍伴含鈣滲出物部位，結果可能僅含非晶態鈣和磷的無菌液體，光鏡下細胞分析也僅顯示巨噬細胞［16］。此外，含鈣滲出物中可發現IL-6、IL-1β和TNF-α水平高度升高［21］。

肌炎自身抗體譜已被廣泛用于指導DM 治療和預測并發癥及預后，VALENZUELA 等［5］發現 CC 發病與抗NXP-2 抗體顯著相關，與抗TIF1-γ 抗體呈負相關，抗MDA-5 抗體雖在CC 患者中較常見，但與CC發病無相關性。

遺傳學中，攜帶 TNF-α-308AA 等位基因 JDM 患者與攜帶TNF-α-308G 等位基因的患者相比，前者發生鈣化的風險更高［22］。HLA-DRB1*08 可能是高加索兒童JDM 攜帶抗p140 抗體（又名抗NXP-2 抗體）免疫遺傳的危險因素［5，23］。

4 治療

理論上針對DM 相關性CC 主要有3 種治療策略：①積極治療DM 實現快速、完全控制炎癥；②直接調節鈣代謝以減少鈣化；③采取手術切除或外治法對癥治療［11，24］。

4.1 控制潛在炎癥治療 理論上常規免疫抑制劑如環磷酰胺、環孢素、硫唑嘌呤等免疫抑制治療或許有助于改善預后、降低CC 發生率［11］。但研究發現，大劑量糖皮質激素和免疫抑制劑使用與CC 發生密切相關，可能原因為患者發病后本身炎癥較重、無法得到及時有效控制，但也從側面反映激素沖擊對 CC 治療無效［8，25-26］。本文主要討論采用或加用靜滴免疫球蛋白（intravenous immunoglobulin，IVIG）、生物制劑治療、沙利度胺和病灶局部注射皮質類固醇等方案治療CC的成功案例。

4.1.1 IVIG IVIG 是CC 治療最常用方案，可能機制為IVIG 與樹突狀細胞相互作用，抑制效應性巨噬細胞；IVIG也可通過抑制巨噬細胞干擾素γ受體，抑制干擾素介導的巨噬細胞活化［25］。PE?ATE 等［27］報道，1 例 55 歲 DM 相關性 CC 患者接受大劑量類固醇、甲氨蝶呤、環孢素等免疫抑制劑治療2年后病情惡化，加用地爾硫?（120 mg/d）治療3 個月仍無效，改為每月給予IVIG 2 g/kg，0.4 g/d，連續5 d，同時逐漸減少類固醇劑量。5 個療程后，患者皮下鈣化及放射學表現均得到有效改善，皮損完全消失，隨后給予每年1 次IVIG 維持治療，逐漸停用強的松，5年內未復發。

4.1.2 生物制劑治療 生物制劑可減少鈣質沉著，尤其是糖皮質激素、甲氨蝶呤、IVIG 無法控制疾病情況下。最常用生物制劑有抗TNF-α 治療、抗CD20 單克隆抗體［25］。抗 TNF-α 治療尤其是單抗制劑已被證明對JDM 相關性CC 有效，可能與皮下含鈣液體中含高水平 TNF-α 有關［21，28］。RILEY 等［28］報道，5 例難治性 JDM 相關性 CC 患者分別于 0、2 和6 周給予英夫利昔單抗3 mg/kg 治療，8 周/次，開始治療的8~30個月間，5例患者肌肉無力、關節攣縮和鈣質沉著癥狀均有所改善，其中4 例患者雖仍存在鈣質沉著，但病灶變軟、不再疼痛且范圍較小。

抗CD20 單克隆抗體即利妥昔單抗，用于DM 相關性CC 治療的可能機制為CD20 陽性淋巴細胞在肌炎患者肌肉和外周血中含量較高［29］。VARGAS等［29］報道，給予 1 例 6 歲 JDM 相關 CC 患者甲潑尼龍沖擊、甲氨蝶呤（15~25 mg/周，每季度1療程）、連續靜滴3 d帕米磷酸鈉（30 mg）以及依那西普（25 mg/周）治療8 個月，患者肌力下降、關節攣縮、皮膚鈣質沉著無明顯改善，給予4 次利妥昔單抗（375 mg/m2）治療，6個月后肌力逐漸恢復、鈣質沉著逐漸減少，6年后隨訪患者停止使用免疫抑制劑，鈣質沉著明顯減少、肌力恢復正常、關節攣縮緩解。但也有研究認為利妥昔單抗對DM 相關性CC 消退或改善效果有限［30］。

4.1.3 沙利度胺 沙利度胺的主要作用機制為選擇性抑制 TNF-α 和 IL-6 mRNA 表達，同時可抗血管生成、抑制轉錄因子核因子κ-β活化，故可用于對常規糖皮質激素、免疫抑制劑甚至依那西普無效者［31］。MIYAMAE 等［21］報道，1 例 14 歲 JDM 繼發嚴重CC 患者，伴有反復發熱、嗜睡、肌肉疼痛、肌肉無力和皮疹，給予甲潑尼龍沖擊、環磷酰胺、環孢素、硫唑嘌呤、抗TNF-α 制劑、丙磺舒、氫氧化鋁等方案配合手術清除治療7 年依然無效，將依那西普改為沙利度胺50~75 mg/d 后發熱、局部疼痛和鈣質沉著緩解，15 個月后全身PET-CT 顯示，皮下鈣化病灶周圍熱點減少，18 個月隨訪中未新發鈣質沉著及反復發熱等癥狀。

4.1.4 病灶內注射皮質類固醇 病灶局部注射皮質類固醇或許可有效減輕局部炎癥從而減少鈣質沉著、促進鈣化物質溶解和吸收。1 例10 歲JDM 男性患者左肘（尺骨鷹嘴囊區）CC繼發關節攣縮，采用秋水仙堿和周期性靜脈注射帕米磷酸（3個月/次，共5 次）治療失敗，給予病灶局部多次穿刺注射皮質類固醇80 mg 和1%塞洛卡因，2 年隨訪中局部鈣化組織消失，且未出現新的病變［32］。

4.2 調節鈣代謝的治療方法 雖然DM 相關性CC是在鈣/磷代謝正常情況下發病，但既往成功案例通過調節鈣代謝后獲得成功，常用藥物有地爾硫?、雙磷酸鹽制劑、華法林、丙磺舒、氫氧化鋁等。

4.2.1 地爾硫? 地爾硫?作為鈣通道阻斷劑之一，可能通過抑制鈣離子流入細胞影響巨噬細胞內鈣水平發揮作用［11］。VINEN 等［33］報道 1 例成人 DM患者接受每日360 mg地爾硫?治療，2.5年后CC 明顯減輕。但臨床常推薦聯合治療，JIANG 等［9］報道12歲男性JDM相關性CC患者單用強的松（50 mg/d）治療2 個月后組織鈣化未見明顯改善，加用地爾硫?（30 mg/d）治療3 個月后，組織鈣化減輕、關節功能明顯改善。地爾硫?是DM 相關性CC 治療常用藥物，50%以上患者部分或完全緩解，但可治療劑量較高［2~4 mg/（kg·d）］［34］。

4.2.2 雙磷酸鹽制劑 JDM 患者鈣轉換率較高，雙磷酸鹽不僅可通過減少鈣周轉（鈣沉積來源）和抑制已鈣化組織加重，還可選擇性破壞巨噬細胞并抑制其炎癥因子（IL-1β、IL-6、TNF-α）產生［11，16］。PUCHE 等［35］和 GIRI 等［36］均報告 JDM 相關性 CC 患者靜脈注射帕米磷酸鈉［1 mg/（kg·d），連續 3 d，3 個月/次］后，所有患者CC 顯著減輕，部分甚至完全清除。SLIMANI 等［37］報告 1 例 14 歲 JDM 相關性廣泛CC 女性患者接受糖皮質激素、秋水仙堿治療6 個月后，皮下鈣化及疼痛仍繼續發展，改用每年帕米磷酸鈉（第 1 年每 3 個月 15 mg，第 2 年每 4 個月30 mg）治療，2 個月后疼痛、皮下硬結和髖關節活動顯著改善，2 年后完全消失，隨訪5 年無新發鈣化報告。

MUKAMEL 等［16］報告 1 例 6 歲男孩接受甲潑尼龍沖擊加甲氨蝶呤治療3 年多，有效控制DM 情況下，出現膝蓋、臀部、肩膀、唇周鈣質沉著并逐漸喪失活動能力，接受地爾硫?治療2 年后病情仍進一步惡化，伴有頻繁蜂窩織炎、發熱，加用阿侖磷酸鈉2 個月后（10 mg/d），軟組織開始軟化、關節功能開始改善，治療1年后鈣化沉積幾乎完全消失，且治療期間發熱和蜂窩組織炎未再發作，并可進行跑步、游泳和穿衣等活動。雙磷酸鹽可阻止并部分逆轉鈣化過程，故有研究認為其更適合DM 繼發彌漫性CC 治療［34］。

4.2.3 華法林 維生素K 在骨骼或組織鈣結合過程中起重要作用，華法林作為維生素K拮抗劑，可能影響維生素K 循環以減少皮下鈣質沉積［38］。MAT?SUOKA 等［38］給予 1 例 27 歲男性 DM 相關性 CC 伴膝關節活動障礙患者華法林治療（1 mg/d），3 年后周身鈣化結節變小，膝關節活動度改善。但LAS?SOUED 等［39］給予 5 例 DM 繼發彌漫性 CC 患者華法林治療（1 mg/d），隨訪1 年發現CC 未得到改善，可能是γ-羧化形式的MGP 抑制鈣質沉著，華法林卻抑制MGP 羧化［24］。華法林可能更適合維生素K 升高的DM 相關皮下CC，或華法林對小鈣化沉淀物（直徑＜2 cm）有效，而對長期、較大、彌漫性鈣沉著皮損無改善作用［34］。

4.2.4 丙磺舒 JDM 鈣化可能與磷代謝改變有關，丙磺舒可通過提供腎臟磷酸鹽清除率而有效減少鈣化，顯著減少皮下和肌肉內鈣質沉積［40］。NA?KAMURA 等［41］報道，1 例 11 歲男性 JDM 患者接受糖皮質激素和環孢素A治療后仍出現雙腿彌漫性鈣質沉著，應用丙磺舒17 個月后鈣質沉著明顯改善。EDDY 等［18］報道，1 例 19 歲男性 JDM 繼發嚴重泛發性CC 患者接受激素、免疫球蛋白、環孢素、雙磷酸鹽、磷酸制劑、氫氧化鋁等治療3年后鈣質沉著區域仍在進展，加用丙磺舒（250~500 mg/d）治療7 個月后組織鈣化、關節功能等明顯改善，但在其文獻回顧中也發現諸多丙磺舒治療失敗案例。

4.2.5 氫氧化鋁 氫氧化鋁的作用機制為結合磷并減少磷在腸中吸收［15］。NAKAGAWA 等［26］報道，1 例JDM 繼發嚴重泛發性CC 患者加用氫氧化鋁治療（每1.0 g/次，3 次/d），8 個月后鈣沉著明顯清除。DM 相關性 CC 對氫氧化鋁（1.8~2.4 g/d）治療反應良好，無不良反應［11，15］。但腎功能不全患者接受氫氧化鋁治療時應謹慎，因為鋁積聚可引起骨質疏松、肌病或癡呆［11］。

4.3 外科治療及外治療法

4.3.1 外科治療 結合內科方案長期規律治療，外科手術摘除或刮除治療可能是較大結節樣、腫塊樣病變的最佳選擇［34］。對于小區域淺表病變，精準且無創傷的二氧化碳激光療法是有效治療方案［11，42］；局部皮下鈣化軟化或皮膚潰瘍并鈣質物質滲出部位在抗感染治療同時，切開引流是首選方式［16］。

4.3.2 外治療法

4.3.2.1 沖擊波碎石 CC是引起慢性疼痛的主要原因，體外沖擊波碎石可有效緩解皮下CC 引發的疼痛，CHAN 等［43］報道，1 例 23 歲男性 DM 相關性 CC患者因鈣質沉積引發劇烈疼痛，服用非甾體抗炎藥和阿片類藥物并未緩解，經2 個療程體外沖擊波碎石治療后，疼痛明顯減輕，盡管鈣化沉淀物體積無變化，但6個月內未再服用阿片類藥物。

4.3.2.2 米諾環素 米諾環素可抑制包括基質金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）在內的膠原分解酶。MMP 是鋅依賴內肽酶，在結締組織重塑中發揮關鍵作用，外用可減輕炎癥和潰瘍、促進傷口愈合，并可與鈣結合縮小鈣質沉淀物體積［44］。

4.3.2.3 硫代硫酸鈉（sodium thiosulfate，STS） STS具有將鈣螯合為硫代硫酸鈣鹽的能力，促進鈣溶解，還是一種有效抗氧化劑和血管擴張劑，有利于皮膚潰瘍愈合、減輕局部疼痛，外用STS是一種耐受性相對較好的CC輔助治療法［45-46］。靜脈STS方案對于腎功能正常患者是不切實際的，可能導致全身副作用，包括嚴重代謝性酸中毒［46］。PAGNINI 等［47］報道，1 例 3 歲 JDM 繼發彌漫性 CC 及嚴重潰瘍患者接受激素沖擊、甲氨蝶呤皮下注射及阿侖磷酸鈉治療2 年未見明顯好轉，遂改為給予3%~10%STS 每天外敷肢體鈣化灶，9 個月后皮下鈣化明顯消退、皮膚潰瘍好轉。有學者建議局部給藥濃度為25%，并建議在潰瘍完全治愈后至少鞏固治療 2 個月［45，48-49］。但也有部分患者對本治療無效，無效者可嘗試局部注射STS治療（1周/次，1~3 g/次）［45-46，48］。

5 結論

雖然CC 是DM 患者顯著疼痛和殘疾的主因之一，但其機制及治療研究較少，多數報告均為個案報道的經驗性治療，且多集中于JDM。各種方案使用效果不同，可根據臨床實際情況單獨或聯合使用。小的鈣化沉積或較大的局限性病變可通過手術切除、二氧化碳激光療法、華法林等治療。廣泛性病變通常需要全身綜合治療，如IVIG、雙磷酸鹽制劑、丙磺舒、氫氧化鋁等。手術可在幾天或幾周內看到療效，而系統治療可能需要幾個月、甚至幾年才能起效。手術治療有感染、復發等風險，全身治療也具有副作用（如華法林治療有出血風險、氫氧化鋁治療有骨質疏松風險等）。因發病率較低，隨機對照試驗無法用于指導此類異質性疾病治療，但筆者相信隨著針對潛在炎癥積極、有效和針對性診治手段不斷發展，CC 并發癥發生率有望降低；同時也期待更多、更深入的臨床報道和動物實驗尋找有效、公認的治療方案。